隐藏在骨质疏松背后的“银发杀手”——多发性骨髓瘤

作者：黄方 上海交通大学医学院附属新华医院血液科主治医师

郝思国：上海交通大学医学院附属新华医院血液科主任医师

刚过完70岁大寿的张大爷近半年来常觉得腰背疼痛，上下楼及搬重物后疼痛加剧，张大爷曾以为是腰椎间盘突出，经过按摩、理疗后也未见好转，反而加剧了。遂就诊于当地医院，接诊医生询问病情后认为是年龄因素导致的骨质疏松，于是给予了抗骨质疏松治疗。张大爷遵医嘱服用了钙片、维生素D等药物后，依然未见改善。持续腰背痛使得张大爷实在忍无可忍，遂在邻居介绍下来到上海交通大学医学院附属新华医院骨科就诊，完善了脊柱磁共振后，竟然发现张大爷胸5、7、11椎体以及腰1、3椎体病理性压缩性骨折（图1），骨密度显示严重的骨质疏松。骨科郑主任根据李大爷的检查结果，郑主任建议李大爷进行“经皮穿刺锥体成行术”以减轻疼痛，稳定脊柱。这一手术的治疗原理是将骨水泥通过微创小通道注射到骨折部位，在病变锥体处起到迅速固定、支撑、止痛的作用（图2）。通过微创手术治疗，李大爷腰背疼痛症状得到有效缓解，然造成李大爷压缩性骨折及骨质疏松的病因依然未明确。此时郑主任发现患者血常规提示中度贫血（血红蛋白水平 88g/L），肝功能显示球蛋白升高达66g/L (20-30 g/L)，而血钙明显升高 2.7mmol/L(2.1-2.5 mmol/L)。结合患者病史和实验室检查，郑教授考虑患者的压缩性骨折及骨质疏松不像年龄原因而可能由肿瘤等原因继发，遂启动了包括血液科团队的MDT诊疗。血液科随即对张大爷进行了骨髓穿刺活检、免疫蛋白电泳，游离轻链、尿轻链等检查。在骨髓涂片中，发现了大量异常浆细胞（图3，浆细胞比例超10%），游离轻链检查发现患者存在轻链比例的明显异常，果然如郑教授所料：罪魁祸首是多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM），遂建议李大爷转诊血液科进一步治疗。此时李大爷和家属都十分疑惑，这不就是骨折吗？咋把我送到血液科了呢？通过血液科医生耐心解释后，李大爷终于明白多发性骨髓瘤才是引起骨折和骨质疏松的背后推手，只有有效控制多发性骨髓瘤的疾病进展，才能达到标本兼治的目的。

图1.治疗前脊椎磁共振影像（箭头所指为锥体压缩性骨折）

图2.骨水泥植入后CT（箭头所指为骨水泥治疗后的锥体）

 图3. 患者骨髓涂片

那么什么是多发性骨髓瘤，它又有哪些症状呢?

多发性骨髓瘤是一种发病隐匿的浆细胞恶性肿瘤，其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链过度生成。在血液肿瘤中，尽管多发性骨髓瘤的疾病知晓率尚比较低，但其发病率较高，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤。该病中老年人多见，中位发病年龄为55-65岁，因此也被称为“银发杀手”。其中男性发病率高于女性。多发性骨髓瘤的临床表现复杂多样，骨痛是多发性骨髓瘤常见症状之一，因此很多患者如同李大爷一样容易被当成骨质疏松或类风湿疾病进行治疗，其初诊误诊率高达50%以上。多发性骨髓瘤的骨痛部位多发生于腰骶部，其次是胸肋骨，而四肢长骨相对少见。其原因是由于恶性浆细胞会分泌一些细胞因子，并导致骨骼中的成骨细胞和破骨细胞失衡，从而侵蚀骨组织引起骨量减少，故临床上会表现为高钙血症和骨损害（包括：骨质疏松、溶骨性病变、骨痛、压缩性骨折甚至病理性骨折等），其发生率超过80%。此外，跟多数的血液肿瘤一样，多发性骨髓瘤会影响骨髓的正常造血和机体免疫系统，因此贫血的发生率约50%-60%，且几乎所有患者存在免疫功能低下，尤其是体液免疫功能。与此同时，骨髓瘤细胞分泌大量无功能的免疫球蛋白，尤其是过量的轻链会导致肾功能损害（发生率约20%-40%）。出现骨痛、贫血、肾功能不全、高钙血症、反复感染等表现的患者需要警惕多发性骨髓瘤，建议尽早到医院进行全面检查，千万不要抱着“等一等”，“再看看”的心态，以免贻误最佳治疗时机。

诊断多发性骨髓瘤需要做哪些检查？哪些指标异常可诊断为多发性骨髓瘤呢?

多发性骨髓瘤的相关排查包括血液检查、尿液检查、骨髓检查、影像学检查以及其他检查。（1）血液检查: 包括血常规、肝肾功能、PRO-BNP、电解质、β微球蛋白、乳酸脱氢酶、血清蛋白电泳、血清免疫球蛋白定量、免疫固定电泳、血清游离轻链等，另外如果是怀疑轻链型多发性骨髓瘤的患者，在免疫固定电泳里尚需加做IgD。（2）骨髓检查:骨髓检查主要是通过骨髓细胞学、骨髓病理、骨髓的免疫分型等检查，明确骨髓中浆细胞的比例以及证实是否是单克隆的浆细胞。（3）尿液的检查包括尿常规，尿蛋白电泳，尿免疫固定电泳和24小时的尿轻链定量。（4）影像学的检查：其目的是看患者有无溶骨性的破坏，可选的影像学检查手段有X线片、CT、核磁，还有PET-CT。首推的是全身低剂量的CT或PET-CT。（5）其他的检查：如是怀疑合并淀粉样变性的病人，尚需行病灶组织刚果红染色来确诊。

有症状（活动型）骨髓瘤的诊断需要满足第1条和第2条中的任意1项。

1. 骨髓单克隆浆细胞比例≥10% 和/或组织活检证明有浆细胞瘤

2. 骨髓瘤引起的相关表现

（1）靶器官损害（CRAB）: (C)高钙血症（校正钙>2.75 mmol/L）；(R)肾功能损害；(A)贫血；(B)溶骨性破坏（影像学检查显示1处或多处溶骨性病变）。

（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SliM)：(S)骨髓单克隆浆细胞比例≥60%； (Li)血清游离轻链比≥100； (M)MRI检查>1处5mm以上局灶性骨质破坏。

诊断多发性骨髓瘤后如何治疗呢？治疗药物有哪些？

对于活动性（症状性）骨髓瘤，在制定诊疗方案前，血液科医生将根据患者的年龄、体能状态、并发症等情况对患者进行虚弱度程度评估，从而将患者分类为移植候选者和不适合移植患者。如患者为移植候选者，则启动诱导治疗—自体造血干细胞移植—维持治疗的治疗流程；如评估患者不适合做移植，则给予诱导治疗—巩固治疗—维持治疗。

目前多发性骨髓瘤的主要治疗药物包括：

1.蛋白酶体抑制剂：包括硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米等。

2.免疫调节剂：包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等

3.单克隆抗体靶向药物： Daratuzmab（抗CD38单抗）

4.免疫治疗：包括CAR-T、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）Belantamab mafodotin等；

5.传统细胞毒性药物：包括烷化剂（如马法兰、环磷酰胺）、蒽环类药物如阿霉素；

6.糖皮质激素：如醋酸泼尼松、地塞米松等。

其中硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合的三药治疗方案，是目前多发性骨髓瘤诱导治疗的一线首选。

多发性骨髓瘤是否可以治愈？

多发性骨髓瘤目前尚无法治愈，但坚持规范治疗，不少患者可以获得长期生存，其中位生存可长达7-10年。因此，多发性骨髓瘤需按照慢性病进行全程管理，即使病情缓解，仍然不能放松警惕，依然需要定期随访复查及配合治疗。

上文中的李大爷在新华医院血液科经过2个疗程诱导治疗后，贫血、高钙血症及骨痛症状得到有效控制，生活质量较前明显提升。“我相信科学，医疗条件不断发展，很多骨髓瘤患者也会像我一样控制好病情，重新拥有高质量生活”。正如李大爷所说，从茫然无措到恐惧害怕到接纳认识疾病并配合诊疗的过程也是自我蜕变的过程。在战略上藐视，在战术上重视，“狡猾的骨髓瘤”将无法成为困扰患者高质量生活的阻碍。