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马丁院士团队：全面揭示两种HPV整合状态宫颈癌的分子特征

2023-01-18 07:13

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

生命科学

Life science

2023年1月12日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的马丁院士及其实验室陈刚、孙朝阳教授联合齐鲁医院宋坤教授、中国科大附一院夏百荣教授、重庆大学附属肿瘤医院邹冬玲教授、浙江大学医学院附属妇产科医院沈源明教授、四川大学华西二院的周圣涛教授研究团队，在Cell Press细胞出版社期刊Cell Genomics上在线发表题为“Multi-omics characterization of silent and productive HPV integration in cervical cancer”的研究论文。该研究通过宫颈癌多组学和单细胞测序，首次描述了宫颈癌中两种人乳头瘤病毒（HPV）整合状态（转录型整合和沉默型整合）的分子特征，证明了转录型整合受到选择压力，并与肿瘤侵袭、免疫逃逸和进展相关。本研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院的马丁院士、陈刚教授、孙朝阳教授、齐鲁医院宋坤教授、中国科大附一院夏百荣教授和重庆大学附属肿瘤医院邹冬玲教授为文章的共同通讯作者，华中科技大学同济医学院附属同济医院博士后樊俊鹏、博士付裕、博士彭文举、武汉中心医院副主任医师李雄和浙江大学医学院附属妇产科医院沈源明教授为文章的并列第一作者。该研究获得多项国家及湖北省自然科学基金项目的资助。

宫颈癌通常由高危的HPV引起，是全球女性生殖系统中第二常见的肿瘤，也是第八大死因。尽管在世界范围内，预防性疫苗接种和大规模筛查策略已经使得死亡率大幅下降，但是在低收入国家，宫颈癌依然是一个重大公共卫生问题。HPV整合到宿主基因组是宫颈癌发生发展过程中的关键病因学事件。既往研究表明，HPV随机整合在宿主基因组上。然而，对于整合在转录活性区域以及癌基因附近的HPV，其作用依然存在争议。同时，不同研究采取了不同的HPV整合研究策略，比如基因组测序（WGS、HPV捕获测序）、转录组测序和基于PCR的massARRAY，使研究结果缺乏一致性。

为了对宫颈癌中HPV整合进行全面研究，研究人员建立了宫颈癌多组学队列。通过对比HPV DNA捕获测序和转录组测序获得的DNA和RNA水平的HPV整合特征，首次将HPV整合分为转录型和沉默型。转录型HPV整合具有显著的HPV基因组和宿主基因组分布偏好性，同时具有更高的拷贝数，表明HPV转录型整合受到选择压力。

图1. 基因组和转录组层面HPV整合的特征

接着，研究人员探究了HPV整合引起的多组学变化。发现转录型HPV整合能引起整合位点周围基因拷贝数、表达量的显著上调，但是宿主蛋白表达水平无明显变化。且转录型HPV整合的肿瘤中HPV的E1、E2、E4、E5转录水平明显下调，E6、E7转录水平无明显变化，但是E6剪切形式的比例明显升高。但是E6、E7的蛋白表达量明显升高，p53和RB蛋白表达量也更低。

随后，对转录型和沉默型HPV整合在临床和多组学上的特征进行分析，结果表明转录型HPV整合与更高的临床分期相关，且在TCGA的宫颈癌队列中，与不良预后有关。同时，转录型HPV整合富集了细胞增殖和细胞外基质相关的分子通路。转录型HPV肿瘤上调的细胞外基质基因以胞外基质降解、胶原蛋白修饰和整合素蛋白为主，而非整合型肿瘤上调的细胞外基质基因以介导细胞黏附和形态发生的蛋白为主。结合转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组构建的网络模型揭示了HPV转录整合型肿瘤的内在增殖和外在胶原黏附特征，展现了其免疫逃逸和侵袭的特性。

最后，研究人员对8个整合转录型宫颈癌组织进行单细胞测序，并开发了分析单细胞水平HPV感染和整合的流程。根据细胞HPV感染和整合的状态，肿瘤细胞被分为HPV阴性、沉默型整合和转录型整合三种类型。在转录型HPV整合的肿瘤细胞中，TFDP2、E2F和TWIST1等与增殖和EMT相关的转录因子被激活，并表现出HLA相关抗原的表达降低以及一些免疫检查点配体的表达升高，说明了HPV整合状态导致肿瘤细胞转录重编程来实现免疫逃逸。同时，转录型HPV整合的肿瘤细胞能利用PVR信号通路与T细胞亚群相作用，也能利用TENASCIN信号通路、胶原信号通路和CAF等基质亚群相作用。这些相互作用在宫颈癌进展和免疫逃逸中发挥重要功能。另外，研究人员开发了预测模型，以根据HPV的基因组特征预测HPV整合是否转录，在癌前病变中的分析提示HPV整合转录的癌前病变有着更高的进展风险。

图2 不同HPV整合状态宫颈癌的单细胞分子特征

该研究全面揭示了两种HPV整合状态宫颈癌的分子特征，并证明了转录型HPV整合与肿瘤侵袭、免疫逃逸和进展相关，为了解HPV整合驱动的宫颈癌发生、进展提供了全新的理论依据，为宫颈癌的早期筛查和分流提供了重要的手段和工具。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请马丁院士代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

您的团队在什么样的背景下开展此项研究？前期是否有相关阶段性成果发表？

马丁院士：

HPV整合与宫颈病变进展和宫颈癌的发展密切相关，一直是宫颈癌诊疗防治的关注要点。同济医院妇产科在这方面的研究一直处在行业前沿，本着“从临床中来，到临床中去”的准则，我们团队在2015年于Nature Genetics发表研究成果，基于全基因组测序分析确定了宫颈癌中HPV整合的热点和微同源介导的整合机制，为HPV整合驱动的宫颈癌发生机制提供了新见解。本工作延续了课题组之前的研究方向，深入挖掘了HPV整合的多组学特征。未来我们会在这一领域继续进行深入的研究，将会有新的成果不断涌现，为全面推进健康中国建设而奋斗。

CellPress：

您对于目前宫颈癌疾病负担现状有何看法，还有哪些痛点难点亟待解决？

马丁院士：

在全球加速消除宫颈癌的背景下，中国宫颈癌疾病负担现状依旧不容乐观。早期筛查对所有肿瘤的防治都至关重要，也是宫颈癌早期筛查及预防的关卡所在。我们团队一直深耘宫颈癌早筛，结合我国国情，提出精准筛查宫颈癌易感人群的策略。2021年我们团队研发HPV基因整合核酸试剂盒，可在HPV感染患者中鉴别潜在宫颈癌人群。这是宫颈癌控制的突破，也将为我国其他肿瘤防治起到示范性作用。

CellPress：

该研究在宫颈癌预防方面，有什么潜在的临床价值？

马丁院士：

该研究进一步的探究了HPV整合在宫颈癌发生发展中的作用，从多组学的角度全面地揭示了HPV整合引起的生物学效应。基于研究发现，一方面，我们提出了更加精准的宫颈癌早期筛查的优化策略，达到早发现、早治疗的目的；另一方面，我们针对HPV感染人群，提供了潜在的阻遏宫颈癌发生发展的治疗靶点，使得宫颈病变的防微杜渐成为可能。我们后续也会开展一系列临床转化研究，在宫颈癌预防层面做更多的工作。

CellPress：

您的团队未来在该领域有何进一步的研究计划？

马丁院士：

在本研究中，我们证明了转录型HPV整合具有更强的进展风险，并建立了根据HPV整合位点预测整合是否转录的模型，以期用于宫颈癌前病变中HPV整合的风险评估模型。下一步，我们将进一步探索HPV整合转录的规律，完善HPV整合转录预测模型，并在大规模人群队列中评估模型的预测效果，为宫颈癌预防提供新的工具。

作者介绍

马丁

教授

马丁，中国工程院院士、华中科技大学同济医学院附属同济医院教授；国家妇产疾病临床研究中心主任；中华医学会妇科肿瘤学分会第六届委员会名誉主任委员、中国医疗保健国际交流促进会常务理事、妇儿医疗保健分会主任委员。

长期从事宫颈重大疾病的遗传易感性、宫颈癌早期预警和精准防治筛查领域的研究，相关工作先后以第一和通讯作者发表在国内外学术核心期刊发表论文 200 余篇，其中包括Nature Genetics（2 篇）、Nature Communication（4 篇）、Journal of Clinical Investigation、Journal of Experimental Medicine（2 篇）、Journal of the National Cancer Institute、Cancer Research、Clinical Cancer Research等SCI刊物收录189篇，SCI他引总数达4100余次。研究成果以第一完成人获得2010年和2012年国家科技进步奖二等奖，两项中华医学科技一等奖（2007、2009），三项湖北省科技进步一等奖（2010、2014、2015）。

陈刚

教授

陈刚，华中科技大学同济医学院附属同济医院教授，中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员。

长期从事妇科恶性肿瘤的基础和转化研究，在肿瘤靶向治疗及其耐药机制和逆转，以及免疫联合治疗方面有深入研究。主持国家自然科学基金5项，湖北省重点研发计划 1 项。近年来，作为通讯和并列通讯作者在包括Annal Int Med、JEM、JNCI、Adv Sci、Nat Commun、Cancer Res、Oncogene等期刊上发表了 20余篇原创论文。2021年以第一完成人获中国妇幼健康科技进步奖自然科学奖一等奖，2020年以第三完成人获得中华医学科技奖一等奖。担任Journal of Gynecologic Oncology杂志Principal Editor，现代妇产科进展编委等。

孙朝阳

教授

孙朝阳，华中科技大学同济医学院附属同济医院教授；国家高层次人才、湖北省百人，湖北省杰青，华中学者；中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会青年副主任委员，中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会炎癌转化学组委员。

主要研究方向为妇科常见肿瘤基于多组学的分子分型及精准靶向治疗。近五年以第一作者或通讯作者发表SCI论文30篇，总影响因子>300分，包括Cancer Cell（2018, 2019）, Science Translational Medicine、Journal of Experimental Medicine (JEM)、Annals of Internal Medicine、JNCI、Nature Communication、Cancer Research, Advanced Science、Oncogene等。

宋坤

教授

宋坤，山东大学齐鲁医院教授，国家重点学科山东大学妇产科学学系主任，山东大学齐鲁医院妇产科主任、肿瘤妇科主任。中华医学会妇科肿瘤分会委员兼秘书长，中华预防医学会生育力保护分会委员，山东省医学会妇产科分会副主任委员、山东省医学会妇科肿瘤分会候任主任委员。主要致力于妇科肿瘤临床诊治与靶向治疗转化研究，包括妇科肿瘤高危预警与评估体系研发、精准诊治策略研发以及保留生育功能策略研发三个重点方向。主持国家重点研发项目课题2项，主持国家自然科学基金4项；（共同）第一/通讯作者在Lancet Digital Health、Brit J Obest Gynaec等期刊发表论文31篇；任Journal of Gynecologic Oncology杂志的Principle Editor，《现代妇产科杂志》副主编等。

夏百荣

教授

夏百荣，中国科学技术大学附一院妇产科教授，第十三批安徽省学术技术带头人后备人选，安徽省临床重点专科负责人。中华医学会妇科肿瘤学专业委员会委员，中国医师协会妇产科分会青年委员会委员，中国优生优育协会妇产专业委员会秘书长，中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专业委员会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员，安徽省抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会主任委员，安徽省抗癌协会常务理事，安徽省全科医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、常务委员，安徽省医学会妇产科学分会第十一届委员会委员，安徽省医学会妇科肿瘤学分会第四届委员会委员，中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员。长期从事妇科医疗科学研究及临床研究工作，对妇科肿瘤发生发展中的分子机制及靶向治疗研究、肿瘤微环境与治疗耐药关系的研究、妇科肿瘤的综合治疗、免疫治疗等方面有深入研究；先后发表妇科肿瘤相关领域学术SCI论文40余篇；主持和参与国家及省级课题10余项，荣获国家级和省部级科技进步一等奖、二等奖等多项奖励，荣获中华医学会肿瘤学分会“中华肿瘤明日名医”等称号，多次获得全国妇科腹腔镜手术妇瘤组一、二等奖。现代妇产科进展杂志编委，JCO中文版-妇科肿瘤专刊青年编委，中国妇产科临床杂志审稿专家，安徽医学审稿专家，Frontiers in oncology杂志专刊主编。

邹冬玲

教授

邹冬玲，重庆大学附属肿瘤医院教授，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员兼秘书，中国抗癌协会青年理事会常务理事兼轮值秘书长，中国医促会妇产科专委会青年委员会常务副主委，北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会副主任委员，中国青年科技者协会会员，中华医学会肿瘤专委会青年委员，中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会委员，中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员，中国研究型医院协会妇科肿瘤专委会青年委员，中国优生科学协会肿瘤生殖分会委员。主要研究方向为妇科肿瘤表观遗传、卵巢癌多药耐药、宫颈癌前病变恶性转化机制等。在SCI及国内外高档次杂志上发表论文10余篇，其中以并列第一作者发表Nature Communications 1篇，并列通讯发表Nucleic Acids Research 1篇。参与及主持多项国际及国内多中心临床研究，优化现有临床路径，弥补指南不足及缺陷；牵头成立重庆医师协会妇科肿瘤临床研究学组，在区域内发起多个妇科肿瘤相关临床研究，并率先在Clinical Trails注册。获ASGO亚洲青年医师奖、中国抗癌协会青年科学家奖。

沈源明

主任医师

沈源明，浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤大科副主任（主持工作），主任医师；浙江省医坛新秀；浙江省民进省委会委员；浙江省医学会妇科肿瘤学分会常务委员；浙江省数理医学会妇科肿瘤学分会常务委员；浙江省抗癌协会妇科肿瘤学分会委员。主要研究方向为卵巢癌耐药、HPV致宫颈癌机制方面的研究等。现代妇产科进展杂志编委，JCO中文版-妇科肿瘤专刊青年编委，中国妇产科临床杂志审稿专家，以第一作者或通讯作者在Clinic Cancer Research等国际肿瘤学主刊发表SCI论文章20余篇，作为子项目负责人主持国家重点研发项目1项，主持参与国家基金5项。

周圣涛

教授

周圣涛，四川大学华西二院教授，国家优青，四川大学华西第二医院党委委员，妇科副主任，华西妇科肿瘤病区主任，曾获得2019年度中国肿瘤青年科学家奖，第八届中国青少年科技创新奖，国家科技部“干细胞研究与器官修复”重点研发计划青年首席科学家，成都市五四青年奖章等荣誉称号。现为四川省学术和技术带头人，四川省卫生健康委学术和技术带头人，四川大学“双百人才工程” 首批入选者，担任中华医学会妇科肿瘤分会青委副主任委员，中国抗癌协会青年理事会常务理事，中国抗癌协会肿瘤微环境委员会青委副主任委员，中国抗癌协会肿瘤标志物委员会青委副主任委员等职务。

樊俊鹏

博士后

第一作者，樊俊鹏, 华中科技大学同济医学院附属同济医院博士后.主要研究方向为基于多组学数据解析妇科肿瘤的异质性及免疫微环境.以第一作者或共同第一作者在Cell Genomics、Cell Reports Medicine、Nature Communications等期刊发表文章7篇。

彭文举

博士研究生

共同第一作者，彭文举，华中科技大学同济医学院附属同济医院博士。师从陈刚教授，主要研究方向为宫颈癌免疫微环境等。

付裕

博士研究生

共同第一作者，付裕，华中科技大学同济医学院附属同济医院博士，致力于妇科恶性肿瘤的基础及转化研究，专注于妇科肿瘤的免疫联合治疗方向。近年来以并列第一作者在包括Annal of Internal Medicine、Cancer Research、Cell Genomics、Frontiers in immunology发表论文，近五年累积影响因子超过70分。获得2020年中国妇幼健康科技进步奖自然科学一等奖、2021武汉英才优秀青年人才等荣誉。

李雄

副主任医师

共同第一作者，李雄，美国密歇根大学安娜堡分校肿瘤免疫学博士后，华中科技大学附属武汉中心医院妇产科副主任医师。主要研究方向为肿瘤免疫与治疗。主持国家级,省市级科研项目两项。以第一/共第一/通讯/共通讯作者在Cell Reports Medicine等杂志发表SCI论文17篇。以主要作者参与发表Cancer Discovery、Nature Immunology、Nature Cell Biology、Cancer Cell等多篇SCI论文。