十年随访数据显示结肠镜检查未显著降低死亡风险，真是这样？

·大量证据表明，及早发现结直肠癌可以挽救生命。根据美国国家癌症研究所的数据，如果在结直肠癌扩散之前发现它，病人5年生存率约为91%，如果发现它时癌症已经转移，则病人5年生存率为15%。

·“目前还不清楚哪种测试是最好的。”“但粪便检查、乙状结肠镜检查和结肠镜检查都是有效的，只要人们去做。”

结肠镜检查是一个令人不适的时刻。

当地时间1月10日，《自然》（Nature）杂志发布一篇题为《Colonoscopies save lives. Why did a trial suggest they might not?》的新闻特写，重点探讨了一个话题：已有大量证据表明，结肠镜检查可以挽救结肠癌患者的生命，然而，一项试验表明它并不能发挥预期的效果。为什么会出现这一矛盾？

据《自然》报道，挪威奥斯陆大学胃肠病学家迈克尔·布雷特豪尔（Michael Bretthauer）等人的一项大规模的随机临床试验初步结果表明，作为一种筛查工具，结肠镜检查并没有像预期的那样挽救那么多生命。该研究于2022年10月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。随之而来的是媒体的狂热，宣称结肠镜检查可能无效或根本无法预防死亡。

研究人员感到困惑，因为长期以来，结肠镜检查一直被认为是癌症筛查成功的重要手段。然而，研究人员在将研究结果与其他试验的数据进行比较后，发现结肠镜检查似乎不如仅评估部分结肠的简单筛查方法有效。美国华盛顿州西雅图退伍军人健康管理局（Veterans Health Administration）医生、结直肠癌筛查计划负责人杰森·多米尼茨（Jason Dominitz）说：“这就像是在暗示只对一个乳房进行X光检查比扫描两个乳房要好，这没有意义。”

多米尼茨发现，该项试验的结果反映了研究的地点和方式以及它试图回答的问题的复杂性。“不能仅仅阅读标题，这非常重要。”多米尼茨说。

仔细阅读前述欧洲的这项研究，结合其他研究，它实际上表明结肠镜检查确实大大降低了患结直肠癌和死于结直肠癌的风险。结肠镜检查仍然被许多专家认为是筛查结直肠癌的最佳方法之一。但对于任何筛查程序，个人和公共卫生层面都需要权衡取舍。当科学家们正在研究推荐哪些筛查方式时，公众对这项研究的反应表明：解释和交流癌症筛查研究非常困难。

“全面查看所有证据非常重要，”美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所（NCI）的公共卫生研究员、专门从事癌症筛查的詹妮弗·克罗斯威尔（Jennifer Croswell）说，“这是一个复杂的试验。”

及早发现结直肠癌可以挽救生命

结直肠癌是世界第三大最常见的癌症形式，也是全球致死率第二高的癌症，仅次于肺癌。2020年，全世界有190万人被诊断出患有结直肠癌，90万人死于此病。高收入国家患结直肠癌的比率最高，低收入和中等收入国家的患病比率正在上升。

大量证据表明，及早发现结直肠癌可以挽救生命。根据NCI的数据，如果在结直肠癌扩散之前发现它，病人5年生存率约为91%，如果发现它时癌症已经转移，则病人5年生存率为15%。有迹象表明，结直肠癌筛查计划已经产生了影响，特别是在美国。2000年，美国有38%的50岁以上成年人接受了结直肠癌筛查；到2018年，这一数字上升到66%。在此期间，结直肠癌发病率下降，死亡人数从每10万人中约20人下降到13人。

1995年，美国预防服务工作组（USPSTF）建议，从50岁开始进行结直肠癌筛查。但美国结直肠癌筛查人数的大幅增加通常部分归功于电视新闻主持人凯蒂·库里克（Katie Couric）——她的丈夫死于结直肠癌后，2000年，她播放了自己进行结肠镜检查的过程。此后，也有其他名人推动了结肠镜检查的普及，USPSTF在2021年建议将筛查的起始年龄降低至45岁。

长期以来，结肠镜检查一直是美国最受欢迎的结直肠癌筛查形式。结肠镜检查之所以受到高度重视，是因为它允许医生检查整个结肠是否有癌症迹象，并在此过程中切除息肉——可能癌变的异常生长。但科学家们一直在努力将结肠镜检查的有效性与侵入性较小的方法进行比较，例如外部成像，粪便采样技术或柔性乙状结肠镜检查（仅查看一半的结肠）。

“在欧洲，结肠镜检查不太常见，部分原因是，人们质疑该检查是否过于具有侵入性，以及过于昂贵，”挪威奥斯陆大学胃肠病学家迈克尔·布雷特豪尔（Michael Bretthauer）说。为了解决这些问题，他和他的同事开始进行结肠镜检查的随机试验。从2009年开始，他们从挪威、波兰和瑞典招募了超过84000名年龄在55-64岁之间的人，其中一部分人被邀请接受结肠镜检查，其他人则接受了除结肠镜检查以外的医疗护理。

积累了大约十年的随访数据后，布雷特豪尔及其同事于2022年10月发布了其引人注目的结果——似乎表明结肠镜检查的益处比预期的要小——在被邀请进行结肠镜检查的人中，患癌症的风险仅降低了18%，死亡风险没有显著降低。

但实际上，这项研究本身提供了结肠镜检查有益的多重解释。在被邀请接受结肠镜检查的人群中，只有42%的人进行了结肠镜检查。研究人员的分析显示，如果依从率为100%，该测试将使癌症风险降低31%（从1.22%降低到0.84%），并将结直肠癌死亡风险降低50%（从0.3%降低到0.15%）。

美国俄亥俄州立大学哥伦布分校的家庭医生和结肠镜检查研究员奇克·杜贝尼（Chyke Doubeni）说：“这些好处是显著的，并且有理由认为在其他情况下，这些好处可能会更大，特别是在经历了高发病率的人群中。”

艾米·克努森（Amy Knudsen）在美国马萨诸塞州总医院和哈佛医学院研究疾病模拟模型，为癌症护理政策提供信息，她说：“尽管欧洲的研究规模巨大，但十年的随访对于结直肠癌的发展来说是一个相对较短的时间。欧洲研究正在继续跟踪参与者，我认为，我们只会看到结肠镜检查的影响随着随访时间的增加而增加。”

多米尼茨还指出，欧洲研究中，大约三分之一的内窥镜医生在不到25%的结肠镜检查中发现了息肉。他说，通常情况下，超过一半的人在一生中都会患上息肉。布雷特豪尔说，低检出率主要发生在瑞典，反映了该国结直肠癌的风险相对较低，但原因尚未明确。

布雷特豪尔认为，对研究结果的一些疑惑可能与它试图回答的问题有关，这些问题来自公共卫生和个人健康的角度的区别。“如果我和一个患者交流，我会说，‘您患结肠癌的风险可能会降低31%’，如果我和一个政治家交谈，当他说‘我想知道我是否应该引入结肠镜检查’时，我会说，‘你可以期待它在你的城市产生18%的影响。’”“但这种区别经常不会被研究注意到。”克努森说。

“在美国媒体上，新闻都在报道试验结果显示结肠镜检查不好，我认为这根本不是试验显示的。”她说，“我很失望。”

接受任何形式的结肠癌筛查比不接受好

没有一项研究可以单独用于评估像癌症筛查这样复杂的事情。多年来，支持结肠镜检查的证据已经积累起来了，几项大型研究表明，结肠镜检查在某些情况下具有重大益处。2021年，USPSTF发现，在观察性研究和建模研究中，接受结肠镜检查的人患结直肠癌的风险预计降低40%-69%，死亡风险预计降低29%-88%。模型表明，每1000名接受结肠镜检查筛查的人中，癌症的早期发现挽救了多达28人的生命。

尽管欧洲研究的结果令人失望，但杜贝尼表示，其结果与之前的数据一致。他补充说，随机试验很重要，观察性研究的好处是反映了现实世界的情况。“即使在临床试验之外，也有相当好的证据表明结肠镜检查是有效的。”他说。

结直肠癌筛查还有其他选择：CT结肠造影（使用计算机断层扫描成像而不是内窥镜）、软式乙状结肠镜检查和两种主要类型的粪便检查——一种被称为粪便免疫化学测试（FIT），使用抗体检测粪便中血红蛋白（红细胞中的一种蛋白质）的迹象，另一种是多靶点粪便FIT-DNA检测，用于检测从结肠和直肠内膜脱落的血红蛋白和DNA。

每种类型的测试都需要在潜在收益、风险、不适、成本等因素之间进行权衡。例如，进行结肠镜检查需要24小时不吃固体食物并接受镇静，熟练的医生将配备摄像头的柔性管插入直肠。它可能发生并发症。研究表明，每10000次手术中，平均发生3次肠穿孔，有时需要另一次手术才能修复。即使没有并发症，术后恢复也不是即时的。

粪便检查不涉及肠道准备或镇静，但需要每年进行一次；相比之下，只要结果为阴性，结肠镜检查只需要每10年进行一次。杜贝尼说，另一种类型测试的任何阳性结果都需要结肠镜检查来确认。假阳性很常见，FIT-DNA的假阳性率高达13%，FIT的假阳性率高达5%。

据杜贝尼介绍，2022年发表的一项研究发现，在FIT粪便检测呈阳性后，没有进行后续结肠镜检查的人，死亡可能性是接受了后续结肠镜检查的人的2倍。“没有不需要做结肠镜检查就能让你受益的结直肠癌筛查，”他说，“强调这一点很重要。”

模型表明，不同类型筛查的好处是相似的。在NCI资助的癌症干预和监测建模网络（CISNET）团队对最新的USPSTF报告的分析中，每1000个接受筛查的人中，被挽救的生命的数量从接受软式乙状结肠镜检查筛查的24人到接受结肠镜检查的28人不等。“它们都在同一个区间，”多米尼茨说，“最多差了4个人，对于这4个人和他们的家人来说，这当然是巨大的差别，但就整体而言，它们非常接近。所以并不能说其中哪一种筛查方式占据了主导地位。”

对筛查方法进行的头对头试验表明，依从性与这些对比的成功率有很大关系。结肠镜检查可能是看到结肠中所有东西的最佳方法，但很少有人有接受这项检查的动力。在瑞典一项名为SCREESCO的试验中，被建议进行结肠镜检查的人中，只有35%实际进行了结肠镜检查，而FIT组中的这一比例为55%。在西班牙，一项名为COLONPREV的研究将超过53000人随机分为两组——一组接受结肠镜检查的建议，另一组被告知每两年接受一次FIT粪便筛查。10年后，结肠镜检查组发现了30例癌症，而FIT组则为33例——主要是因为，结肠镜检查组中只有25%的人接受了筛查，而FIT组中的这一比例为34%。

多米尼茨正在共同领导一项直接比较50000名退伍军人的癌症结果的研究，他们将接受年度FIT测试或结肠镜检查。到目前为止，该研究的依从性一直很高，结肠镜检查发现，46%的参与者患有癌前息肉。多米尼茨介绍，这是美国第一项此类研究，其目的在于更清楚地帮助人们决定如何接受筛查。“这更多地涉及到你面前的病人的问题，他说，‘我想接受筛查。我该怎么办？’”结果将于2028年公布。

现在寻求指导的人会因其居住地不同而得到不同的建议。加拿大和英国建议进行基于粪便的筛查（加拿大从50岁开始，英国从60岁开始），而美国主要推行结肠镜检查。

布雷特豪尔认为，人们应该利用所有可获取的信息做出自己的决定；基于相同的数据，他选择接受结肠镜检查，但他在其他国家的同事没有。

提供选择似乎是提高所有年龄段人群结肠癌筛查率的关键。在一项研究中，69%被建议进行结肠镜检查或粪便检查的人接受了筛查，而被建议只进行结肠镜检查的人中，最终只有38%的人接受了检查。“筛查测试要成功，它必须为患者所接受。”克罗斯威尔说，结肠镜检查可能难以忍受。“有一个令人讨厌的因素，让一个内窥镜卡在你的直肠上。人们不一定对此感到兴奋。”如果测试成本太高或难以进入日程安排，依从性也可能受到影响。

研究人员正在继续监测证据以完善指导方针，对于结直肠癌，接受任何形式的筛查总比不接受好。“目前还不清楚哪种测试是最好的，”多米尼茨说，“但粪便检查、乙状结肠镜检查和结肠镜检查都是有效的，只要人们去做。”

参考文献：https://www.nature.com/articles/d41586-023-00020-5