逝者｜大师级表观遗传学家戴维·阿利斯去世，享年72岁

美国洛克菲勒大学官方消息，表观遗传领域里享有崇高声誉的科学家查尔斯·戴维·阿利斯（C. David Allis）于当地时间2023年1月10日去世，享年72岁（1951-2023）。

C. David Allis。“BioArtMED”微信公众号 图

C. David Allis 1951年3月22日出生在美国辛辛那提，并在辛辛那提长大，于1969年进入美国辛辛那提大学（University of Cincinnati）学习生物专业，1973从辛辛那提大学毕业，获得学士学位，本科期间受益于Keller 和Bharier两位教授，被领入科学殿堂。本科毕业后，Allis的家人以及朋友等都希望Allis进入医学院，但是Allis并未进入医学院，去往印第安纳大学（Indiana University）继续深造，师从美国科学院院士Anthony P. Mahowald，期间迷上了迷上了发育生物学，研究果蝇的发育，于1978年获得博士学位。Allis博后阶段在罗切斯特大学（University of Rochester）(1978–1981 )跟随Martin Gorovsky开始研究与染色质相关的课题，当时染色质研究算是冷门研究。Allis后来回忆这段经历认为这段时间对他日后的职业生涯产生了重要影响，在此期间他受到了良好的科研训练。1981年Allis做完博后之后，来到了位于德州休斯顿的贝勒医学院（Baylor College ofMedicine）（助理教授Assistant Professor ，1978–1986；副教授Associate Professor, 1986–1989；教授Professor, 1989–1990），开始了自己的独立研究生涯。在此期间他受到两次重大打击（主要是因为做染色质被认为是冷门方向，再加上研究四膜虫这种模式生物，申请经费极其困难），好在当时贝勒的Salih Wakil（1990年当选美国科学院院士）给了他很多鼓励。从1990年到2003年，Allis曾先后在Syracuse University（1990-1995），University of Rochester（1995-1998）和University of Virginia HealthSystem（1998-2003）任教授。2003年到洛克菲勒大学（Rockefeller University）任职直到现在。

Allis在研究中采用四膜虫（Tetrahymena）作为模式生物来研究组蛋白及翻译后修饰。四膜虫的细胞核有大小两个，其中小核（micronucleus）含有五对染色体，负责保存四膜虫用于传宗接代的遗传信息，是分裂过程和交换遗传物质时的主角；大核（macronucleus）负责日常的基因表达。1986年，Allis实验室发现四膜虫大核中组蛋白H3和H4末端存在有非随机的乙酰化赖氨酸。Allis实验室从90年代早期开始致力于寻找组蛋白的修饰酶，1996年，Allis教授在Cell杂志发表了题为Tetrahymena histone acetyltransferase A: a homolog to yeast Gcn5p linking histone acetylation to gene activation文章，率先在四膜虫中鉴定到了一个组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase typeA， HAT A），该酶与酵母中的GCN5同源，还鉴定了GCN5具有乙酰转移酶活性首次揭示组蛋白乙酰基转移酶是一类重要转录共激活物。这是染色质和基因调控一个重大的、关键的转折点，这一突破性发现首次证实细胞核核小体上的组蛋白不仅仅是用作染色质的骨架，组蛋白修饰还能够调节基因活性，这一突破性的发现标志着表观遗传学的兴起。

同年，Allis还在Nature上发表文章Transcription-linked acetylation by Gcn5p of histones H3 and H4 atspecific lysines，揭示与B型乙酰转移酶不同，GCN5可以乙酰化组蛋白H3和H4尾部特定的赖氨酸，即H3K14、H4K8，H4K16由GCN5负责乙酰化，而与染色质组装有关的H4K5和H4K12由B型乙酰转移酶负责乙酰化。Allis认识到乙酰转移酶在组蛋白尾部使特定的赖氨酸乙酰化，这类似于蛋白激酶识别特定氨基酸序列基序的底物特异性。Allis的这些发现使人们重新开始审视转录领域，尤其是组蛋白修饰对于基因转录的控制，同时该领域也吸引了大量科研工作者的关注。Allis后来回忆，这一重大发现极具讽刺性，因为四膜虫中的这个HAT具有超高的酶活活性，很方便做体外酶活实验，Allis也认为这是由一定的幸运成分在里面，如果是在人的细胞中纯化出的蛋白就未必会有如此结果了，但是机会都是留给有准备的人。

在这之后，Allis以及其他课题组提出了“组蛋白密码”的概念，这一密码由相应的可结合在组蛋白上面特定的酶来解析。现在，我们知道了大量的组蛋白的修饰包括：乙酰化、甲基化（同一位置不同功能的mono-, di-, 和tri-）、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化、以及研究相对较少的诸如琥珀酰化、丁酰化、乳酸化、巴豆酰化等。现在，已知有超过100种识别各种组蛋白标记的“reader”蛋白，大约50个“writer”蛋白负责修饰组蛋白，同时大约有12种“eraser”蛋白可以去除组蛋白修饰标记。这种多样化的蛋白与许多疾病相关，甚至有些突变还可在癌症中发现，这也是正是Allis实验室和许多其他实验室近期研究的重点。现在，许多writer蛋白已经成为多种疾病的药物靶标。深入理解这些writer、reader和eraser将会加深我们对于生物学的理解。

Allis教授还提出了“癌症组蛋白”（onco-histone）的概念。发现在儿童脑瘤中存在组蛋白H3上赖氨酸27位的突变（K27M），这一突变极大程度上抑制了胞内H3K27三甲基化的产生，诱发染色质状态的异常，进而导致疾病的发生。

另外，Allis教授还为表观遗传学领域培养了诸多优秀的学者，并且主编了首部表观遗传学经典教科书《Epigenetics》（朱冰研究员曾主持了该书的中译本，科学出版社出版）。

2017年，David Allis教授在PNAS上发表了一篇题为“On being an advisor to today’s junior scientists”文章，该文讲述了他作为“学术长者”指导年轻科研工作者的心得，对那些刚从博后转变为PI的年轻科学家提供了很好的建议，极力提倡把更多的机会和资源留给年轻的科学家，强调“我们的CV（简历）已经够长了，现在放弃一些没什么”。

C. David Allis是在表观遗传领域里享有崇高声誉的杰出科学家。现为美国国家科学院、美国艺术与科学学院院士。2015年科学突破奖（Breakthrough Prize），2016年Gruber Genetics Prize， 2019年拉斯克基础医学奖等各类奖项。。

C. David Allis 与众多中国学者保持着密切的合作关系，他曾于2015年5月来到中国，分别在清华大学、中国医学科学院北京协和医学院、同济大学三地学术交流，向大家介绍所从事的研究工作，并与大家进行互动交流，解答了师生们在科研中遇到的疑问，使同学们深受启迪，更加坚定了大家在未来的科研道路上攻坚克难、开拓创新的信念。

正如洛克菲勒大学写的一样， Aside from his groundbreaking contributions to biomedical science, David will be remembered for his warmth, humility, and relentless optimism.

（原标题《深切怀念杰出的表观遗传学家David Allis教授（1951-2023》）

主要参考资料：

Downey, P. (2006) Profile of C. David Allis. Proceedings of the National Academy of Sciences 103, 6425-6427