从“神经保护”到“脑细胞保护”，卒中治疗理念更全面

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2022年脑细胞保护剂取得了怎样的进展，这些亮点不容错过！

目前卒中已成为全球第二大死亡原因，也是我国成人首位致死、致残性疾病，其中急性缺血性卒中（AIS）是最主要的卒中类型。目前静脉溶栓和血管内机械取栓是国内外指南推荐的有效的血管再通措施，尽快开通闭塞血管是AIS救治的关键，但患者的临床预后并不理想，患者仍存在尚未满足的治疗需求[1]。

神经保护是治疗AIS的另一重要手段，然而尽管过去多种神经保护剂在临床前试验中取得了令人振奋的结果，但进入III期临床试验后均未取得预期效果。这也反映出既往神经保护治疗所存在的不足[2]。

2022年，卒中治疗取得了诸多突破性进展，其中越来越多的专家学者认识到既往“神经保护”的概念可能并不恰当，“脑细胞保护”理念应运而生，成为当前国内外脑卒中治疗最为炙手可热的话题之一。

从“神经保护”到“脑细胞保护”，对卒中机制的认识更为全面

缺血性脑卒中发生机制极其复杂，神经保护药物的作用对象为神经元，其主要药理作用是抑制细胞内钙离子转移、神经递质释放及神经元凋亡[3]。随着医学水平的不断提高，医学研究者意识到脑缺血后神经元、胶质细胞、血管内皮细胞等在缺血性卒中发生后均受到不同程度的损伤，且随着神经血管单元概念的提出，脑卒中的治疗从单一的神经元保护转变为对神经血管单元各组成部分的保护[4]。

脑细胞保护治疗的概念，突破了既往“挽救仍有可能不继续进展为梗死灶的缺血组织“上的定义，范围也不局限于狭义的“保护神经元”，而是指对“神经血管单元”结构整体的保护，同时顾及星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元周围的大脑支持结构等。将神经保护的目标扩展为对神经血管单元各组分的全面保护，同时药物保护的靶点也针对脑梗死后神经血管单元的各种靶点，将可能更加有效治疗缺血性脑损伤[3,4]。

图1：神经血管单元的组成

多靶点脑细胞保护剂“成绩单”来了，2022年亮点满满

鉴于缺血性脑卒中的病理生理过程复杂，涉及兴奋性毒性、氧化应激、炎症机制等，因此，理想的脑细胞保护药物应同时作用于多个靶点。依达拉奉右莰醇注射液是目前唯一获批的多靶点脑细胞保护剂，作为一种复合制剂，依达拉奉右莰醇能够清除氧自由基，抑制缺血/再灌注后氧化应激损伤和炎症反应，从而实现保护脑细胞的作用，并且在相关临床研究中已体现明确临床获益。

2022年依达拉奉右莰醇取得了哪些重要进展？我们一起来看看：

▌TASTE-Ⅱ研究完成首例患者用药，评价依达拉奉右莰醇联合早期血管内再通治疗效果

TASTE-Ⅱ研究是一项由中华医学会神经病学分会主任委员、北京天坛医院院长王拥军教授牵头发起的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验。该研究计划在全国100余家研究中心入组超过1300例发病在24小时以内且接受早期血管内再通治疗（桥接治疗或直接血管内治疗）的AIS患者，用于评价依达拉奉右莰醇在接受早期血管内再通治疗的AIS患者中的疗效和安全性[5]。

2022年3月，首例患者在首都医科大学附属北京天坛医院实现了用药。

▌依达拉奉右莰醇被写入《脑卒中防治体系建设指导规范》

2022年初，湖北省“323”攻坚行动系列丛书的第一部专著《脑卒中防治体系建设指导规范》发布。其中，依达拉奉右莰醇凭借高质量临床研究数据被纳入该著作的“神经保护治疗及推荐意见”篇。

在神经保护治疗章节中，该著作推荐：“依达拉奉右莰醇通过自由基清除、抗炎、对抗谷氨酸兴奋性毒性、线粒体保护等多靶点阻断脑缺血级联反应，可显著改善缺血性脑卒中患者的功能结局，且临床使用安全，为治疗急性缺血性脑卒中提供新的、更有效的临床治疗手段。”[6]

▌依达拉奉右莰醇的新应用——蛛网膜下腔出血的神经保护治疗探索

蛛网膜下腔出血（SAH）是一种出血性脑卒中，约占急性脑卒中的10%，具有较高的致残率和致死率。当前SAH尚缺乏令人满意的针对继发性脑损伤的神经保护药物。

4月发表的一项由山东第一医科大学第二附属医院孙保亮教授团队开展的基础研究，探讨了依达拉奉右莰醇对SAH诱导的脑损伤和长期神经功能缺损的治疗作用。结果显示：依达拉奉右莰醇有助于改善小鼠SAH手术后长达21天的神经功能，比单独使用依达拉奉获益更多[7]。

这一研究提示，依达拉奉右莰醇或将成为治疗SAH后脑损伤的神经保护药物。期待未来有更多临床研究助力依达拉奉右莰醇在SAH领域中拓展应用。

图2：依达拉奉治疗可改善SAH后的感觉运动功能

▌依达拉奉右莰醇临床证据亮相第八届欧洲卒中大会，备受关注

2022年5月，由山东省德州市人民医院曲立新主任团队主导的研究在第八届欧洲卒中大会（ESOC）公布，该研究对比了依达拉奉右莰醇单药、溶栓治疗单药、常规治疗、依达拉奉右莰醇与溶栓治疗联用4种不同治疗方案对AIS患者神经功能恢复的疗效和炎症相关因子变化[8]。

结果显示，无论是否接受溶栓治疗，依达拉奉右莰醇均显著降低了AIS患者炎症因子水平、改善神经功能，其中，依达拉奉右莰醇与溶栓药物联合治疗组的改善最为明显。

表1：治疗前后各项指标变化的组间对比

▌基础研究显示，依达拉奉右莰醇减轻脑缺血损伤的机制与上调MKP-1的表达有关

北京协和医院杜冠华教授团队采用四血管闭塞(4-VO)的大鼠模型，观察了依达拉奉右莰醇的疗效并探讨具体的作用机制，研究结果于22年9月正式发表在BioMed Research International上[9]。

结果显示，依达拉奉右莰醇通过上调MKP-1抑制MAPKs的磷酸化，抑制NF-κB p65的活化，促进Nrf2的表达，MKP-1和Nrf2的相互作用增强了细胞的抗氧化能力，对脑缺血损伤具有保护作用；同时依达拉奉联用右莰醇优于单用依达拉奉。这一研究初步表明了MKP-1可能是依达拉奉右莰醇激活Nrf2信号通路所必需的蛋白，上调MKP-1活性为卒中治疗提供了一种有希望的策略。

图3：依达拉奉右莰醇对4-VO大鼠脑组织中的MKP-1具有上调作用，且MKP-1抑制剂BCI能够抵消依达拉奉右莰醇诱导的MKP-1的过度表达

▌依达拉奉右莰醇药物经济学研究数据发布，成本-效果优势明确

10月，北京大学药学院韩晟教授团队基于TASTE研究临床获益证据，结合我国社会经济发展现状，评估了依达拉奉右莰醇治疗卒中的成本-效果[10]。

结果显示，相较于依达拉奉治疗，依达拉奉右莰醇用于AIS患者，是极具有成本-效果优势的选择；单因素敏感性分析、概率型敏感性分析结果，也各自证实了基础分析结果的稳健性和一致性，其中概率型敏感性分析表明，在1年、5年、30年模拟时，依达拉奉右莰醇相较于依达拉奉具有药物经济学优势的概率分别为76.3%、98.9%和99.5%。

表2.不同模拟时限条件下，依达拉奉右莰醇 vs 依达拉奉的成本-效果分析结果

▌依达拉奉右莰醇舌下片剂型取得令人满意的初步结果

依达拉奉右莰醇舌下片是一种口服固体制剂，每片含依达拉奉30mg、右莰醇6mg，这两种活性成分可在舌下迅速崩解，通过舌下静脉丛吸收，进入中枢发挥抗炎、抗自由基和保护血脑屏障等药效，从而降低脑卒中引发的脑细胞损伤。

依达拉奉右莰醇舌下片注册III期临床研究由北京大学第三医院任组长单位，于全国近40家研究中心纳入发病时间≤48小时的AIS患者超900例，旨在评价依达拉奉右莰醇舌下片治疗AIS患者的有效性和安全性。

近日，该研究已完成数据库锁定（DBL）。初步分析显示：相对于安慰剂，依达拉奉右莰醇舌下片显著改善AIS患者治疗后神经功能恢复及独立生活能力，达到预期疗效终点，安全性良好[11]。这一研究证实了依达拉奉右莰醇舌下片在AIS治疗中的临床价值，有望为广大AIS患者带来新的治疗选择。

小

结

缺血性脑卒中是目前威胁人类健康的重要疾病之一，其发生发展过程可触发一系列复杂的病理生理改变，包括氧化应激、炎症机制等。随着对卒中机制的全面理解，学术界放弃“神经保护”理念，开始转向更为全面的“脑细胞保护”概念。依达拉奉右莰醇是多靶点的脑细胞保护剂，在2022年取得了重要的研究进展，硕果累累，期待未来它为卒中患者带来更多获益！

参考文献：

[1]贾米兰, 赵文博, 李思颉, 等. 急性缺血性卒中血管再通前神经保护治疗研究进展[J]. 中国脑血管病杂志. 2022; 19(8): 576-581.

[2]肖卫民, 成蔚阳. 缺血性卒中神经保护剂治疗现状和研究展望[J]. 内科理论与实践. 2019; 14(5): 282-288.

[3]杨国源, 贺小松, 王永亭. 神经血管单元在脑缺血治疗中的作用和意义[J]. 中国现代神经疾病杂志. 2011; 11(2): 125-131.

[4]梁萍, 蒙兰青, 黄清, 等. 缺血性脑卒中神经血管单元分子靶点的研究进展[J]. 右江民族医学院学报. 2019; 41(5): 568-571.

[5]Treatment of Acute Ischemic STroke With Edaravone Dexborneol II (TASTE-2). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05249920.

[6]世界预防中风日 | 先必新写入《脑卒中防治体系建设指导规范》. https://mp.weixin.qq.com/s/qFc5X0psFTQTFgW8x5etHg

[7]Chen Q, Cai Y, Zhu X, Wang J, et al. Edaravone Dexborneol Treatment Attenuates Neuronal Apoptosis and Improves Neurological Function by Suppressing 4-HNE-Associated Oxidative Stress After Subarachnoid Hemorrhage[J]. Front Pharmacol. 2022 Apr 21;13:848529.

[8]Effects of Edaravone Dexborneol on Neurological Function and Serum Inflammatory Factors in Patients with Acute Ischemic Stroke. ESOC 2022, P0009.

[9]Zhang W, Yang H, Gao M, et al. Edaravone Dexborneol Alleviates Cerebral Ischemic Injury via MKP-1-Mediated Inhibition of MAPKs and Activation of Nrf2[J]. Biomed Res Int. 2022 Sep 6;2022:4013707.

[10]Shi F, He Z, Wang L, et al. Cost-effectiveness of edaravone dexborneol versus edaravone for the treatment of acute ischemic stroke in China: based on the TASTE study[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 938239.

[11]结果积极！先必新舌下片治疗急性缺血性脑卒中III期临床达预期疗效终点. https://mp.weixin.qq.com/s/nlMROdYZb7DEDwlq14Igaw

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原标题：《2022年度盘点：从“神经保护”到“脑细胞保护”，卒中治疗理念更全面》

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