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一线医生详述新冠病毒XBB突变株的前世今生，及可能的临床挑战

徐金富、钱浩/同济大学附属上海市肺科医院

2023-01-05 16:12

来源：澎湃新闻

·根据已有研究数据，XBB相关变异株在临床诊疗过程的要求中可能不会有较大变化。但应当关注以下问题：其免疫突破特点可能造成的重复感染问题；XBB可能对大多数前期开发的单克隆抗体的中和作用完全或部分耐药，这可能影响临床治疗及药物开发；XBB是否有特征性的临床表现或临床预后有待进一步观察；目前仍应重点关注老年人群；需要持续监测新冠毒株的流行及变异情况。

国际上来看，XBB是BA.2突变株BJ.1 (BA.2.10.1.1)和BA.2.75 (BA.2.75.3.1.1.1)的重组毒株，而不是来自于单一突变（图1）。2022年8月中旬首次在印度发现（图2）[1]。

图1：冠状病毒进化路线图。作者供图

图2：来自全球共享流感数据倡议组织（GISAID）的奥密克戎毒株的频率检测。作者供图

美国疾控中心（CDC）于2022年12月30更新的最新新冠毒株检测数据，XBB.1.5突变株已经占到美国新检出毒株的40.5%，并且约是一周前的2倍、2周前的4倍（图3）。

图3：美国CDC新检出新冠毒株的分布。作者供图

根据全球共享流感数据倡议组织(GISAID)的数据，截至2022年12月31日，XBB.1.5已在至少74个国家和地区被发现。

国内情况来看，2022年12月20日国务院联防联控机制新闻发布会上，中国疾控中心病毒病所所长许文波提及，国内已在3个省11个病例中检出XBB亚分支，BQ.1和XBB在我国尚未形成优势传播，目前还是以BA.5.2、BF.7为主，但其传播优势会逐渐增加，与BA.5.2和BF.7以及其他50多个输入的亚分支，可能会形成一个共循环。

12月30日，上海交通大学陈赛娟院士团队的研究表明，针对 2022 年秋冬季上海地区新冠病毒感染者的 369 份病毒基因组数据进行测序，鉴定出一系列Omicron变异株，包括25例XBB毒株；这25株XBB中，96%的XBB病例（24/25）为境外输入病例（图4）[2]。

图4：奥密克戎（Omicron）变异株分布情况。作者供图

1月3日，浙江省杭州市疾控中心发布消息称，在闭环管理的入境人员中检测出了XBB、BQ.1、BQ.1.19等奥密克戎进化分支病毒株。

更强的免疫突破特点

XBB亚型的变异峰值位点有14个，其中包括N端结构域（NTD）中的5个位点，以及受体结合结构域（RBD）中的9个突变（图5）[1]。RBD上的大量突变使XBB亚型毒株获得了更强的免疫逃逸能力。

图5：XBB毒株突变示意图。作者供图

北京大学曹云龙、谢晓亮教授团队的研究表明，XBB是目前对已知的抗体逃避性最强的毒株，远远超过BA.5 [3]。

美国纽约理工大学Raj Rajnarayanan教授团队量化了免疫逃逸的严重程度，以Omicron BA.2（0.33）为参照，BA.4/5约为0.43；BF.7约为0.6；而XBB超过了0.9 [4]。

XBB.1.5的免疫逃逸能力与XBB相似，但美国约翰·霍普金斯大学公共卫生学院Andrew Pekosz教授表示XBB.1.5还具有一个额外的突变F486P，使其与ACE2受体的结合更紧密，可以更好地与细胞结合，这使得XBB.1.5毒株更容易造成感染。曹云龙教授的研究亦支持相似观点[5]。

临床处置上的可能挑战

XBB可能会导致接种过疫苗或既往感染人群继续感染，且传染速度可能会超过目前国内流行的毒株。曹云龙教授表示，以疫苗接种获得的抗体效力看，近期在全球范围内流行的BQ.1.1.10、XBB等对于三针灭活疫苗（CoronaVac）接种者的血浆显示出严重的逃逸能力；即使是接种三针疫苗后又感染BA.1、BA.2、BA.5乃至BF.7的康复者，其血浆对于最新的XBB等突变株的中和滴度也较弱（图6）[5]。

美国哥伦比亚大学何大一教授团队的研究表明XBB对当前的新冠疫苗（包括针对突变株的二价mRNA疫苗）构成了严重威胁[1]。这意味着我国感染过BA.5.2和BF.7毒株的人在BQ.1和XBB两个新变异毒株流行时，可能会重复感染。此外，上述两位学者的研究还均发现BQ.1和XBB毒株会使几种中和早期奥密克戎的单克隆抗体失效[1,5]。2023年1月3日，Fred Hutch研究所的HHMI（美国霍华德·休斯医学研究所）研究员Jesse Bloom在社交媒体发布相关数据，显示XBB.1.5毒株是美国目前传播系数最高的变异毒株（图7）[6]。

图6：XBB.1.5表现出增强的hACE2结合和强烈的抗体逃避。作者供图

图7：Bloom团队相关表述截图。作者供图

致病力可能与目前的毒株类似。当前尚无证据表明，与现阶段的流行株相比，XBB相关变异株（包括XBB.1.5）会造成其他不同的临床症状。许文波所长介绍，BQ.1和XBB的致病力与奥密克戎其他系列变异株没有明显区别，重症率和死亡率在流行BQ.1和XBB的国家也没有增加。欧洲疾病预防和控制中心发布的《SARS-CoV-2 variants of concern as of 21 December 2022》认为目前暂无证据表明XBB变异株对严重性有影响（图8）[7]。

图8：欧洲疾病预防和控制中心相关截图。作者供图

来自美国CDC的数据表明，近期病例报告数及病例死亡数仍较为平稳，但近期病例住院人数有一定上升，尤其是70岁以上人群[8]。尽管目前尚无证据表明这和奥密克戎变异株XBB有关，但这可能提示需要重点关注老年人群。

新冠毒株以攻击呼吸道为主，可能会累及到下呼吸道和胃肠道，甚至是其它器官。近日网上所传的XBB更容易攻击心脑血管及胃肠道的言论尚无研究数据支持。目前认为XBB仍以侵犯呼吸道为主。新冠相关毒株主要与ACE2受体结合而致病，而ACE2受体广泛表达于身体各组织，包括心脑血管、胃肠道以及肺等。因此新冠相关毒株，包括XBB都有可能累及胃肠道造成影响，导致腹泻等症状。但暂时无法得出XBB变异株更易导致心脑血管及胃肠道症状的结论。

综上所述，根据已有的研究数据，XBB相关变异株在临床诊疗过程的要求中可能不会有较大变化。但应当关注以下问题：

1）其免疫突破特点可能造成的重复感染问题；

2）XBB可能对大多数前期开发的单克隆抗体的中和作用完全或部分耐药，这可能影响临床治疗及药物开发；

3）XBB是否有特征性的临床表现或临床预后有待进一步观察；

4）目前仍应重点关注老年人群；

5）需要持续监测新冠毒株的流行及变异情况。

（作者徐金富，系同济大学附属上海市肺科医院主任医师、教授、博士生导师，同济大学医学院呼吸病研究所所长。钱浩，系同济大学医学院在读研究生。）

参考文献：

1. Wang, Q., et al., Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell, 2022.

2. https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-022-0981-7

3. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v3

4. https://twitter.com/RajlabN/status/1577473842049597441/photo/1