如何用生物学方法解决与特应性皮炎有关的瘙痒？

撰文丨于晓静（山东大学齐鲁医院副主任医师 ）

特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是湿疹中的一种，又被称为特应性湿疹，是一种常见的炎症性皮肤疾病，患病率高，其特征是反复出现湿疹样病变和剧烈瘙痒，伴有显著的皮肤干燥【1】。据报道，发达国家中AD患病率逐渐增加，儿童AD患病率高达10%-20%，且逐渐增长【1】。AD虽然不是致死性疾病，但是由于其反复的剧烈瘙痒以及难以治愈的特点，给患者带来了沉重的社会和心理负担。

瘙痒是特应性皮炎的主要表现

瘙痒是机体在瘙痒原（如病原体感染、抗原和组胺等）的刺激下产生瘙痒介质，皮肤感觉器将瘙痒介质传入中枢神经系统，最后到达大脑皮层形成的感觉【2】。瘙痒是AD的主要表现，据报告称，AD中瘙痒发作的频率高达85%，持续时间长（41.5%患者的瘙痒持续时间≥18小时/天）且反复发作【3】。长期的瘙痒导致患者易发生睡眠障碍，生活质量严重下降，并引发抑郁、焦虑甚至产生自杀的念头【3】。

因此，了解瘙痒在AD中的发病机制和特点并针对性地治疗瘙痒，有助于提高患者的生活质量并改善患者情绪，对其他症状的缓解亦有帮助。综上，缓解和治疗湿疹中的瘙痒在临床中尤为重要。

细菌感染的患者更容易发生严重瘙痒

对我国39家三级医院门诊的8758名湿疹患者进行研究【2】，结果发现瘙痒在湿疹患者中非常常见（97%），AD（30.4%）是湿疹中严重瘙痒发作的首位原因。瘙痒的严重程度和高龄、较长的病程以及细菌的感染高度相关（P<0.001）【3】。

为什么病程较长和细菌感染的患者中，更容易发生严重的瘙痒呢？

这和AD中瘙痒的机制有关。虽然AD中瘙痒机制十分复杂（图1），但研究认为免疫炎症是导致瘙痒的主要因素【5】。因为如白细胞介素（IL-31、IL-4和IL-13）和TSLP等细胞因子不仅参与了AD炎症的发生，还参与了瘙痒的形成【4】。IL-31通过激活TRPV1活化感觉神经元中的IL-31受体A，直接引起瘙痒【6】。IL-3和IL-4通过抑制角质形成细胞的分化影响皮肤屏障功能，从而导致小鼠出现AD样皮损和剧烈瘙痒【4】。当皮肤受到细菌感染时，皮肤表面菌群失调，常见为金黄色葡萄球菌的定值和毒力因子的释放，也可能直接或间接影响上述细胞因子，诱发和加重皮肤炎症引起瘙痒。此外，其毒力因子也作为内源性致痒原能直接激活痒觉神经元引起了瘙痒。由此可见，金黄色葡萄球菌的感染可能在AD瘙痒发作中发挥着重要的作用。

图1：特应性皮炎瘙痒机制示意图

如何用生物学方法解决与特应性皮炎有关的瘙痒

目前治疗特应性皮炎有关的瘙痒常用的止痒药物包括外用糖皮质激素（TCS）和抗组胺药等【4】。TCS通过抑制局部炎症反应，打破瘙痒搔抓循环间接止痒，但由于其存在皮肤萎缩、多毛等副作用，因此建议避免长期使用。而口服抗组胺类药物对AD瘙痒缓解效果欠佳，且长时间使用后，患者可产生耐受性【7】。因此急需针对新的方向开发治疗AD有关瘙痒的方法。通过治疗皮肤的金黄色葡萄球菌来达到止痒效果，可能是一个治疗瘙痒的新方向。

然而，由于抗生素药物的滥用和微生物细菌的逐步演变，细菌耐药现象正在不断涌现，给有效治疗皮肤金黄色葡萄球菌带来极大的挑战。医学界开始探索新的解决方案。噬菌体裂解酶就是一个在挑战中涌现的好方法，通过作用于敏感细菌细胞壁上的肽聚糖链键，在细胞壁上形成孔洞，从而杀死靶细菌。相较于传统抗菌的方法，噬菌体裂解酶具有高度宿主特异性和强烈裂解活性，能破坏细菌生物被膜，高效快速的杀死靶细菌而不对影响菌群平衡，具备绿色安全、不易产生耐药等优势。并且有研究证实，噬菌体裂解酶可以有效减轻AD患者的瘙痒症状。

在一项对43名轻度至中度AD的儿童和成人的研究中评估了靶向金黄色葡萄球菌裂解酶（EndobiomaTM）药膏的疗效【8】。研究结果发现，相较于基线，患者在第7天和第14天瘙痒的临床评分显著下降（P<0.001），分别下降41%和74%（表1）。

表1：研究期间评估疾病严重程度进展的临床评分

患者的自我评估结果显示，相较于基线，第7天和第14天的瘙痒感的严重程度评分显著下降（P<0.001），分别下降29%和51%（表2）。

表2：包括PO-SCORAD和皮肤敏感结果的自我评估结果

此外，成人的生活质量评估分数（DLQI）和儿童的生活质量评估分数（CQLQI：分数越高，生活质量越差）的研究结果均表明，相较于基线，EndobiomaTM药膏治疗后的第14天，生活质量评估分数显著下降（P<0.001）（图 2）。

图2：生活质量评估

该研究证明了靶向金黄色葡萄球菌裂解酶（EndobiomaTM）药膏对儿童和成人AD患者的疗效。使用Endobioma单药治疗，临床医生和包括儿童在内的参与者均报道了皮肤瘙痒感、敏感性和生活质量等评分的显著改善【8】。此外，一项随机对照的实验研究也发现，Endobioma组中医生报道的复发次数比对照组低【9】。这些结果均表明，靶向金黄色葡萄球菌裂解酶技术确实可能成为治疗AD相关瘙痒的有效方法。

目前已有公司对裂解酶解决AD相关瘙痒的领域进行了布局，如靶抗生物和Micreos公司。靶抗生物及其子公司团队目前已在针对皮肤病症的噬菌体、裂解酶治疗领域取得了重大进展。其针对湿疹/特应性皮炎用的裂解酶产品LYSG-101处于临床前中后期开发阶段。Micreos公司同样致力于使用噬菌体裂解酶技术开发新的生物疗法。目前Micreos公司旗下已有两款获得专利保护的金黄色葡萄球菌裂解酶技术，StaphefektTM和Micreobalance®。这两款产品目前适用于湿疹、皮炎和痤疮等炎症性皮肤病。

参考文献：

[1] Langan SM, Irvine AD, Weidinger S. Atopic dermatitis [published correction appears in Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):758]. Lancet. 2020;396(10247):345-360. doi:10.1016/S0140-6736(20)31286-1.

[2] Wang X, Li L, Shi X, Zhou P, Shen Y. Itching and its related factors in subtypes of eczema: a cross-sectional multicenter study in tertiary hospitals of China. Sci Rep. 2018;8(1):10754. Published 2018 Jul 17. doi:10.1038/s41598-018-28828-6

[3] Simpson EL, Bieber T, Eckert L, et al. Patient burden of moderate to severe atopic dermatitis (AD): Insights from a phase 2b clinical trial of dupilumab in adults. J Am Acad Dermatol. 2016;74(3):491-498.

[4] 唐珏,姚志荣. 特应性皮炎瘙痒机制及相关治疗研究进展[J].协和医学杂志, 2022(003):013.

[5] Bieber T. Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(1):21-40.

[6] Cevikbas F, Wang X, Akiyama T, et al. A sensory neuron-expressed IL-31 receptor mediates T helper cell-dependent itch: Involvement of TRPV1 and TRPA1. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):448-460.

[7] Richardson GS, Roehrs TA, Rosenthal L, Koshorek G, Roth T. Tolerance to daytime sedative effects of H1 antihistamines. J Clin Psychopharmacol. 2002;22(5):511-515.

[8] Moreau M, Seité S, Aguilar L, et al. Topical S. aureus - Targeting Endolysin Significantly Improves Symptoms and QoL in Individuals With Atopic Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2021;20(12):1323-1328.

[9] Totté J, de Wit J, Pardo L, Schuren F, van Doorn M, Pasmans S. Targeted anti-staphylococcal therapy with endolysins in atopic dermatitis and the effect on steroid use, disease severity and the microbiome: study protocol for a randomized controlled trial (MAAS trial). Trials. 2017;18(1):404. Published 2017 Aug 31. doi:10.1186/s13063-017-2118-x.

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