徐骁团队揭示肝癌免疫治疗失效关键机制

近日，浙江大学医学院徐骁教授团队在国际肝脏病学权威杂志《Hepatology》上发表了题为“SULT2B1-CS-DOCK2 Axis Regulates Effector T Cell Exhaustion in Hepatocellular Carcinoma Microenvironment”的研究论文。

肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝肿瘤，是全球癌症相关死亡的主要原因之一，主要与乙型或丙型肝炎病毒感染、酗酒和代谢综合征有关。多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被用作临床一线或二线治疗晚期肝癌，但其延长患者生存期的疗效有限，这是由于肝脏表现为免疫抑制性微环境，对外来因素容易产生耐受性。另一方面，肝癌 中肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的富集和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的耗竭会促使HCC 患者的适应性免疫反应减弱。

免疫检查点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA4) 和程序性细胞死亡 1 (PD1)可防止效应淋巴细胞过度激活。PD1抑制剂纳武单抗已获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）（ FDA ）的加速批准，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者。然而，许多肝癌患者仍然不能从免疫治疗中受益。从机制上讲，抗原呈递失败、抑制性免疫微环境、免疫检查点分子和免疫抑制细胞的改变都是免疫治疗失败的潜在因素。进一步挖掘肝癌免疫治疗失效的关键性事件，对于改善免疫治疗效果具有极大的作用。

项目组通过机器学习的方法从大样本肝癌蛋白质组学数据中发现了肝癌浸润T细胞中高表达的一种淋巴细胞迁移相关激酶：胞质分裂蛋白 2 (DOCK2) 。其对效应T 细胞浸润和抗癌功能至关重要。而高表达磺基转移酶 2B1 (SULT2B1) 的肿瘤细胞会释放胆固醇硫酸盐，抑制DOCK2 酶活性，破坏效应T细胞的线粒体稳态，促使效应 T细胞的功能耗竭，让肿瘤细胞获得对免疫治疗的抵抗力，加速肝癌进展。

图1. A-B，肝癌组织芯片分析显示DOCK2阳性CD8+T细胞比例最高。C，DOCK2抑制剂CPYPP处理的Hepa1-6原位移植瘤模型中T细胞浸润减少。D，CPYPP抑制CD8+T细胞线粒体代谢。E，CPYPP促进CD8+T细胞中线粒体空泡产生。F，胆固醇硫酸盐CS减少CD8+T细胞浸润，促进髓系抑制性细胞浸润。G，虚拟筛选显示小分子与SULT2B1的亲和力排序。H，分子对接显示THCL与SULT2B1存在较强结合。

为了减弱肝癌对免疫治疗的抵抗，逆转HCC 微环境中效应 T细胞的功能耗竭，恢复 DOCK2 介导效应 T细胞的迁移与杀伤能力，项目组发掘了一些小分子药物，如伊立替康 (CPT11) 或妥拉璜脲 (THCL) 能够通过抑制 SULT2B1 介导的 CS 释放来恢复效应 T 的杀伤能力，增强免疫治疗效果。

图2. 肝癌细胞高表达SULT2B1，催化胆固醇硫酸盐产生，抑制肿瘤浸润T细胞DOCK2酶活性，促进T细胞耗竭；外源小分子药物摄入，可以失活SULT2B1，恢复肝癌浸润T细胞的杀伤能力。

论文通讯作者是浙江大学医学院徐骁教授和附属杭州市一医院肝胆胰外科鲁迪副主任医师。论文第一作者是附属杭州市一医院特聘副研究员、浙江省肿瘤融合研究与智能医学重点实验室PI 王帅博士，浙江大学医学院博士研究生王睿、硕士研究生许楠为共同第一作者。该研究受“十四五”国家重点研发计划重点专项、国家自然科学基金重点项目等资助。

来源 | 徐骁课题组

原标题：《HEPATOLOGY | 徐骁团队揭示肝癌免疫治疗失效关键机制》

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