经典多发性硬化DMT药物疗效与安全性兼顾

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12月25日9:00，MS网络学术研讨会重磅来袭，不见不散！

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的自身免疫、慢性、炎性脱髓鞘性疾病，其临床特点为病变具有时间和（或）空间上的多发性，可同时或相继累及大脑、小脑、脑干、脊髓和视神经，是年轻人非创伤残疾的主要原因[1,2]。据MS国际联合会2020年数据显示，我国目前的MS患者超过4万人[3]。

目前MS无理想治疗方法，疾病修饰治疗（DMT）是MS缓解期的标准治疗方案，以MS的炎症反应为靶点，通过疾病修饰药物降低复发率和MRI新增病变数量以减缓残疾进展[4]。

“时间就是大脑”，早治疗才能早获益

过去我们通常认为轴突损伤和脑萎缩是MS晚期才会有的表现，病理资料亦强调脑萎缩是疾病最终阶段的反映[5,6]。但实际上，目前已有多项研究表明，早在临床发作之前，MS患者不可逆的神经损伤已然存在[7,8]。《Multiple Sclerosis》编委会专家指出“时间就是大脑”同样适用于MS[9]。

基于此，国内外指南、共识一致推荐，MS患者应尽早启动DMT，以尽量减少对中枢神经系统的不可逆损害[10-12]。而早期启动DMT的获益也获得多项临床研究的证实[13-14]。

目前全球已上市的DMT药物多达20余种[15]，然而国内仅上市6种，MS患者的治疗选择仍然有限。醋酸格拉替雷是全球治疗复发型MS的经典DMT药物，在临床应用超过20年，目前已在50多个国家获批使用，未来有望引入中国，为MS患者和临床医生提供治疗新“武器”。

目前，醋酸格拉替雷已被国际临床指南推荐作为一线DMT药物[10-12]。在16国开展的PreCISe研究显示，早期启动醋酸格拉替雷治疗可使患者从临床孤立综合征（CIS）向MS转化的风险降低45%，并使患者出现第二次发作的风险降低59%。尤其在治疗1年，醋酸格拉替雷较安慰剂的新发T2病灶数降低43%（P<0.0001）；第2年降低52%（P<0.0001）；末次随访时降低达58%（P<0.0001）[14]。

图1：醋酸格拉替雷疗效数据

醋酸格拉替雷拥有20mg/mL和40mg/mL两种剂型，其中20mg/mL为通用型，一天注射一次；而40mg/mL为长效型，一周仅需注射3次。目前已有充分的循证证据证实二者在MS短期或长期治疗中的获益。

表1：醋酸格拉替雷不同剂型治疗MS的短期、长期循证医学证据

长治久安，为育龄期MS患者提供坚固安全保障

近年来，复发型MS的治疗取得了重大进展，患者的治疗选择愈加丰富。其中，MS一线疗法在临床实践中表现出可接受的长期安全性，然而新型治疗药物由于使用经验有限，副作用和潜在风险尚不完全清楚。因此，临床医生在为患者选择DMT药物时，须充分平衡风险和收益，尤其对于存在安全风险因素的特殊人群，如老年人、某些慢性病患者、育龄期女性等[23]。

育龄期女性在MS患者占比较高，近年来的流行病学研究表明，成年女性MS的发病率有所增加，男女比例从1:2增加至1:3[24]，因此MS患者尤其是女性患者的生育需求不容忽视。然而调查研究表明，35%的MS患者表示疾病严重影响了自身的生育计划[25]。

尤为值得一提的是，育龄期女性的意外怀孕率高，2022年最新发表的研究显示，2015至2019年期间，全球每年有1.21亿次意外怀孕，相当于每1000名15-49岁女性中有64次意外怀孕[26]。因此，关注药物致畸性显得尤为重要。对于MS患者亦然，在选择初始治疗方案时即应充分考虑妊娠和哺乳期用药的安全性问题。

目前临床中可用的大多数DMT药物的FDA妊娠药物分级为C级（不排除风险），仅醋酸格拉替雷为B级（动物研究无风险或孕妇对照研究无风险）[24,27-29]。对于育龄期女性，2018年欧洲多发性硬化治疗与研究委员会/欧洲神经病学学会（ECTRIMS/EAN）MS药物治疗指南推荐醋酸格拉替雷为一线优选方案[10]。

表2：不同DMT药物FDA妊娠药物分级

2项药物警戒数据库的分析显示，与一般人群相比，妊娠期暴露于醋酸格拉替雷，不增加先天畸形风险[30]；此外，妊娠期暴露于醋酸格拉替雷的严重先天畸形（MCM）的患病率仅为1.1%，低于MACDP中一般人群的3%，也低于EUROCAT中一般人群的2.06%[31]。

图2：妊娠期暴露于醋酸格拉替雷（GA）的MCM患病率低于一般人群

哺乳期的用药安全性也是很多女性MS患者关心的问题，上述针对药物警戒数据库的分析显示，哺乳期暴露于醋酸格拉替雷，不影响婴儿的神经发育，体重和身高生长正常[31]。此外，COBRA回顾性研究结果显示，哺乳期接受醋酸格拉替雷治疗，对子代住院和抗生素治疗需求无不利影响[32]。

图3：哺乳期暴露于醋酸格拉替雷，不影响婴儿的神经发育，体重和身高生长正常

总体而言，醋酸格拉替雷是经典的一线DMT药物，无论在短期或长期的治疗中，均可为MS患者带来显著获益，可降低患者复发风险、延缓CIS向MS转化并降低脑内病灶大小。安全性问题是MS患者尤其是育龄期女性患者在选择治疗药物时需考虑的重要因素，醋酸格拉替雷安全性良好，无论在妊娠期或哺乳期暴露于醋酸格拉替雷，均不影响其子代，为患者提供坚固保障，期待醋酸格拉替雷能够尽快在国内上市，为更多MS患者带来福音。

为进一步提高临床医生对于MS疾病的早期诊断识别能力，规范临床诊疗观念和行为，了解最新国际学术前沿，关注MS特殊人群治疗管理，2022年12月25日9:00，在医学界即将举办一场内容丰富的MS网络学术研讨会。

此次会议将由中山大学附属第三医院胡学强教授担任主席，并邀请国内MS领域的知名专家学者，围绕MS指南解读、诊疗进展更新、早期诊断与治疗、醋酸格拉替雷研究数据、妊娠期和哺乳期患者管理等进行循证证据分享和经验交流，并展开热烈的现场讨论。

以下是详细的会议日程，扫描下方二维码即可快速参会，精彩内容，不容错过！

参考文献：

[1]任长红, 等. 中华实用儿科临床杂志, 2013, 28(12): 942-946.

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[32]Ciplea AI, et al. Mult Scler. 2022 Sep;28(10):1641-1650.

审批号：Non Promotional Material Code Number: COP-CN-NP-00014，有效期至2024年12月

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原标题：《全球应用超20年！经典多发性硬化DMT药物疗效与安全性兼顾》

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