【学术前沿】Cell Regen l 染色质三维结构、相分离在细胞命运转变与疾病过程中的动态变化

Review | Published: 21 December 2022

细胞命运转变的过程伴随着染色质三维结构3D chromatin organization与相分离phase separation的动态变化。近年来，染色质互作检测技术的发展促进了染色质三维结构的研究。在拥挤的细胞核空间中，染色质会折叠形成特定的层级结构：A/B compartment, topologically associating domain以及chromatin loop。在细胞命运转变过程中，染色质折叠状态的剧烈改变与基因表达的变化密切相关。确定染色质三维结构的形成机制与变化规律对于理解基因表达调控和细胞命运转变具有重要意义。

相分离是细胞内生物分子聚集物形成的主要机制，即蛋白质、核酸等生物大分子通过弱的多价相互作用形成不依赖于生物膜的聚集体。经典的相分离现象包括germ granules、Cajal bodies等无膜细胞器，以及转录调控相关因子与DNA结合形成的复合物等等，它们发挥着非常重要的生物学功能。在细胞命运转变过程中，相分离的生物分子聚集物会经历融合、分离，以及大小、空间定位、组分等改变，这些有趣的变化中隐藏着细胞命运调控的未知机制。

多项研究表明相分离是染色质三维结构的重要调控因素之一。转录因子可以通过相分离来促进染色质三维结构的重建，进而控制细胞命运转变。而细胞核内异常蛋白的相分离会导致染色质的错误折叠，并促进疾病的发生发展。因此，深入研究染色质三维结构与相分离的相互调控关系有助于揭示生理和疾病状态下细胞命运调控的机理。

中山大学中山医学院丁俊军课题组在Cell Regeneration上发表了综述“Dynamics of three-dimensional chromatin organization and phase separation in cell fate transitions and diseases”, 系统回顾了染色质三维结构以及相分离在多种细胞命运转变与疾病过程中的动态变化，着重阐述了相分离参与调控染色质三维结构形成的直接与间接证据，并在此基础上总结了目前研究二者关系的策略，提出染色质三维结构与相分离是如何共同／分别调控基因表达并影响细胞命运转变的模型。此外，还深入探讨了相分离在增强子-启动子互作形成中的生物学作用以及存在的争议。

本综述通过整理和比较近年来的多项研究，发现在特定的细胞命运转变过程中染色质三维各层级结构的改变具有一定的规律性。以哺乳动物干细胞分化为例，总体来说，B compartment的比例在细胞分化后增多且内部互作增强，TAD的数目减少，细胞类型特异性的增强子-启动子互作建立。

围绕相分离参与调控染色质三维结构，将已有的相关研究分为直接证据和间接证据。直接证据是指能够充分证明调控关系的研究，使用的研究策略主要有以下3种：（1）在特异的基因组位点上人为诱导相分离；（2）利用1，6-己二醇（1.5%，2 min）破坏细胞核内所有的相分离；（3）通过突变破坏目标蛋白的相分离能力，并通过融合内在无序区重新恢复其相分离能力，观察相分离能力的有无对染色质三维结构的影响。间接证据是指仅能证明两者相关联的研究，可归类为（1）已知的核内相分离结构参与调控染色质三维结构；（2）染色质结构因子具有相分离能力；（3）异染色质相关蛋白或非编码RNA以相分离的形式促进染色质凝集；（4）计算机建模发现相分离可以驱动染色质三维结构的重建。

总结来说，相分离是调控染色质三维结构形成的重要机制之一。通过研究染色质三维结构与相分离的相互关系可以帮助我们更好地理解细胞命运是如何被调控的。二者如何参与细胞命运调控可简单概括为以下3种模型：（1）相分离通过调节染色质各层级结构的形成调控细胞类型特异性基因的表达，从而促进细胞命运转变；（2）特定的染色质三维结构通过促进相分离的形成调控细胞类型特异性基因的表达；（3）染色质三维结构与相分离各自调控细胞类型特异性基因的表达。当然，关于染色质三维结构与相分离，仍然有许多问题需要深挖并得到解决。相信在不久的将来，会有更加全面、明确的机制解析。

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原标题：《【学术前沿】Cell Regen l 染色质三维结构、相分离在细胞命运转变与疾病过程中的动态变化》

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