【学术前沿】JMCB | 调控代谢的新分子：葛高翔课题组揭示基底膜调控乳腺癌糖酵解

以下文章来源于JMCB科学前沿 ，作者葛高翔课题组

JMCB科学前沿.

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肿瘤细胞代谢重编程是肿瘤的特征之一【1-2】。在癌基因和肿瘤微环境的双重驱动下，肿瘤细胞更加偏好利用有氧糖酵解供能以维持其细胞增殖等生命活动【3】。在低氧、低pH值、营养物质匮乏和氧化应激的肿瘤微环境刺激下，肿瘤细胞与肿瘤微环境中的基质细胞、免疫细胞交互通讯，调节肿瘤细胞代谢和肿瘤的发生发展【4】。然而，细胞外基质作为肿瘤微环境中主要的非细胞组分，是否调控肿瘤细胞的糖酵解仍知之甚少。

近日，学术期刊Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）葛高翔课题组的最新研究成果“Type IV collagen α5 chain promotes luminal breast cancer progression through c-Myc-driven glycolysis”。该研究揭示了肿瘤微环境中的基底膜促进管腔型乳腺癌细胞糖酵解的机制，阐释了细胞外基质如何通过调控肿瘤细胞代谢，促进肿瘤的发生发展。

细胞外基质根据其空间组织定位可以分为填充组织间隙的细胞外基质和基底膜【5】。基底膜是一类特化的细胞外基质，适应不同组织功能的需求，不同组织中的基底膜结构有着很大的差异【6-7】。乳腺癌分为管腔型、HER2过表达型、基底细胞样型及正常乳腺样型。为阐明不同类型乳腺癌的细胞外基质微环境特征，作者对TCGA数据库进行了挖掘分析，发现不同类型的乳腺癌有着类型特异性的基底膜组成。其中，基底膜的核心组分IV型胶原蛋白α5链——a5(IV)的表达在管腔型乳腺癌中高度富集，其表达受管腔型乳腺癌转录因子雌激素受体的调控。

进一步的研究发现a5(IV)胶原蛋白对维持管腔型乳腺癌的增殖潜能至关重要。敲低a5(IV)抑制了管腔型乳腺癌细胞葡萄糖摄取、有氧糖酵解与ATP合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。分子机制上，a5(IV)胶原蛋白通过其非整合素受体DDR1及其下游p38 MAPK调控c-Myc转录因子的磷酸化和转录活性，进而调节葡萄糖转运蛋白Glut1与糖酵解通路代谢酶的表达，促进细胞增殖和肿瘤生长。a5(IV)胶原蛋白缺失的细胞中回补组成型激活形式的DDR1受体或c-Myc可以恢复管腔型乳腺癌细胞的糖酵解与细胞增殖。

综上，本研究揭示了a5(IV)胶原蛋白作为管腔型乳腺癌细胞特异的肿瘤微环境因子调控肿瘤代谢。

模式图：a5(IV)胶原蛋白促进了管腔型乳腺癌糖酵解

小结

作者结合生物信息学分析和肿瘤模型，发现基底膜组分a5(IV)胶原蛋白在管腔型乳腺癌中受雌激素受体的调控而高表达，进而维持了管腔型细胞的糖酵解和增殖，促进了肿瘤的生长。这项研究从肿瘤细胞代谢的角度阐释了细胞外基质如何促进肿瘤的发生发展，表明细胞外基质是调控肿瘤细胞代谢的关键分子。

参考文献：

[1] Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery, 2022.

[2] Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011.

[3] Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science, 2009.

[4] Cancer metabolism and tumor microenvironment: fostering each other? Science China-Life Sciences, 2015.

[5] Remodelling the extracellular matrix in development and disease. Nat Rev Mol Cell Biol, 2014.

[6] Complexity of type IV collagens: from network assembly to function. Biological Chemistry, 2019.

[7] The impact of the extracellular matrix on inflammation. Nature Reviews Immunology, 2010.

作者简介

中科院分子细胞科学卓越创新中心葛高翔研究员为该论文的通讯作者，武越歆博士与博士研究生刘祥明为该论文的共同第一作者。该工作得到了中科院分子细胞科学卓越创新中心陈剑峰研究员、杨巍维研究员和华盛顿大学辛利教授的大力帮助，分子细胞科学卓越创新中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台、分子生物学技术平台的技术支持。该工作得到了国家自然科学基金委和科技部重点研发计划的经费资助。

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Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 创刊于2009年10月，由中国科学院主管，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）和中国细胞生物学学会共同主办，与牛津大学出版社 (Oxford University Press，OUP) 开展版权合作，为完全开放获取期刊，聚焦分子细胞生物学前沿进展及相关多学科交叉研究。

原标题：《【学术前沿】JMCB | 调控代谢的新分子：葛高翔课题组揭示基底膜调控乳腺癌糖酵解》

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