【学术前沿】专家点评Nat Metab | 高志华/段树民团队揭示代谢关键酶Ⅱ型己糖激酶调控小胶质…

点评 | 袁增强（军事医学研究院）

小胶质细胞是中枢神经系统主要的固有免疫细胞，发挥免疫监视的功能。当脑内发生病损时，小胶质细胞发生快速形变、迁移、增殖并启动一系列免疫反应，影响病程的发生发展【1,2】。小胶质细胞是否具有独特的代谢模式，以支撑其生理病理情况下显著的表型和功能变化知之甚少。

2022年12月19日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院高志华教授与段树民院士团队在Nature Metabolism杂志上发表了题为Dual roles of hexokinase 2 in shaping microglial function by gating glycolytic flux and mitochondrial activity的文章，发现小胶质细胞特异高表达的Ⅱ型己糖激酶（Hexokinase 2，HK2）在调控小胶质细胞生理和病理功能中的双重作用及机制。

己糖激酶是葡萄糖代谢的第一步关键限速酶。已知哺乳动物组织中的己糖激酶HK有1-4型【3】。研究组通过大规模的数据筛选，利用原位杂交、蛋白印迹和构建报告小鼠验证发现，小胶质细胞特异性高表达HK2（图1），提示HK2可能特异性地调节小胶质细胞代谢及其生物学功能。

图1. A. 糖酵解代谢途径；B. Hk2 (tdTomato)荧光在小胶质细胞中的定位.

通过构建小胶质细胞内特异敲除HK2转基因小鼠，团队成员发现敲除小胶质细胞的HK2，能显著抑制小胶质细胞的葡萄糖代谢、细胞迁移能力（图2）和再殖模型时的增殖能力，提示HK2在调控小胶质细胞生理功能中发挥重要作用。此外，在缺血模型中，小胶质细胞中敲除HK2，显著抑制缺血半影区小胶质细胞的增殖，并且诱导缺血组织的炎症水平升高，导致缺血梗死面积增大，恶化 小鼠行为，加剧缺血病程的发生发展。进一步研究发现，由于HK2定位于线粒体外膜，敲除HK2能紊乱线粒体功能，导致线粒体活性氧（reactive oxygen species , ROS）增多，进一步诱导细胞炎症反应增强。

图2. 敲除小胶质细胞HK2抑制小胶质细胞趋化迁移能力。

图3. 小胶质细胞HK2在调控小胶质细胞功能的双重作用

综上所述，该工作阐明了小胶质细胞HK2在调控小胶质细胞功能的双重作用，包括通过葡萄糖代谢来调节小胶质细胞的运动和增殖能力以及通过与线粒体外膜结合来调节线粒体活性及免疫反应（图3）。此外，研究也发现小胶质细胞中表达的HK2在包括帕金森病、阿尔兹海默病等多种神经系统疾病中都出现异常升高，这也为靶向小胶质细胞代谢干预神经系统疾病提供了的潜在治疗策略。

研究工作得到了谢诒诚教授、史鹏教授、吴志英教授、张建民教授、朱君明教授、戈鹉平教授、孙秉贵教授等合作者的大力支持。

专家点评

袁增强（军事医学研究院脑科学中心特聘教授）

近年来，越来越多的研究表明，代谢是调控天然免疫和获得性免疫的重要因素。同样，作为中枢神经系统中重要的免疫屏障细胞，小胶质细胞具有很强的代谢可塑性，在不同病理生理状态下，其展现出的代谢方式和特征各不相同。不同的代谢方式和特征与小胶质细胞执行不同的免疫功能状态密切相关，但小胶质细胞的免疫代谢功调控的分子机制目前尚不完全清楚。

Nature Metabolism最新一期研究报道了小胶质细胞免疫代谢功能调控机制的系统性研究论文，发现己糖激酶2（HK2）在小胶质细胞中特异表达，并且在不同的刺激条件、衰老和多种神经系统疾病模型中显著上调。利用遗传操作、单细胞测序结合分子生化技术方法，他们发现HK2不仅影响了小胶质细胞的糖酵解，而且还影响了小胶质细胞的线粒体功能，对小胶质细胞的能量代谢起到了门控作用（Gating）。HK2的特异性敲除会导致小胶质细胞的能量代谢缺陷，氧化应激升高，进而破坏小胶质细胞的免疫监视功能和增殖迁移等能力。特别是在缺血性脑中风小鼠模型中，小胶质细胞HK2的缺失会加剧神经炎症反应和大脑皮层的缺血梗死面积，提示HK2介导的线粒体功能维持在急性缺血缺氧性脑血管疾病中的重要保护作用。值得注意的是，与该工作中小胶质细胞HK2敲除加剧缺血性脑中风损伤的结果不同，我们课题组（Cell Metabolism, 2022）和厦门大学张杰教授课题组（Nature Metabolism, 2022）相继发现抑制PKM2和HK2，可以改善小胶质细胞的能量代谢紊乱对阿尔茨海默病具有显著的干预作用。这个不一致提示了小胶质细胞代谢与免疫功能在急性（中风等）和慢性（AD等）脑疾病中可能发挥不一样的作用及其不一样的调控机制，因此需要在更多不同的疾病模型中深入研究小胶质细胞免疫代谢调控在不同神经系统疾病或相同疾病不同阶段发挥的具体作用与机制，全面了解小胶质细胞代谢紊乱与免疫功能调控参与神经系统疾病的发生发展提供更多的证据。

总之，高志华教授和段树民院士的最新工作揭示了HK2作为大脑中小胶质细胞特异的免疫代谢检验点，为小胶质细胞免疫代谢紊乱介导的多种神经系统疾病的发病机制提供了新视角和新靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00707-5

参考文献

1. Perry, V.H. and C. Holmes, Microglial priming in neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol, 2014. 10(4): p. 217-24. DOI: 10.1038/nrneurol.2014.38.

2. Kim, S.U. and J. de Vellis, Microglia in health and disease. J Neurosci Res, 2005. 81(3): p. 302-13. DOI: 10.1002/jnr.20562.

3. Wilson, J.E., Hexokinases. Rev Physiol Biochem Pharmacol, 1995. 126: p. 65-198. DOI: 10.1007/BFb0049776.

原标题：《【学术前沿】专家点评Nat Metab | 高志华/段树民团队揭示代谢关键酶Ⅱ型己糖激酶调控小胶质细胞功能的新机制》

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