为什么T细胞无法攻击肿瘤了？新研究发现靶向关键蛋白质可改善免疫疗法

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作者：Mia

导读：癌症免疫疗法的希望在于，通过特定的方式增强我们自身的免疫细胞，防止癌细胞逃避免疫系统。尽管已经取得了很大的进展，但免疫疗法并不总是有效。最近，有研究团队推断，免疫疗法不起效果的其中一个原因是T细胞一旦渗透到实体癌症中就会产生应激反应。

近日，北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心免疫治疗组的 Jessica Thaxton博士团队在Cancer Research期刊上发表了一项题为“Stress-Mediated Attenuation of Translation Undermines T-cell Activity in Cancer”的研究，详细描述了T细胞的应激反应如何使它们无法阻断肿瘤生长。

Thaxton的研究小组发现，暴露在实体癌症环境中的T细胞会对压力产生自然反应，从而关闭它们的功能，减弱了杀死肿瘤的能力。通过控制T细胞内应激反应通路中的多种蛋白质，Thaxton的研究小组表明，有可能克服固有的T细胞应激反应，从而使免疫系统阻止癌症的生长。

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1744

PERK介导T细胞应激反应

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这项研究的中心是一种叫做PERK(PKR-like ER kinase)的蛋白质，它是包括T细胞在内的所有细胞类型的主要压力传感器，在免疫的背景下还没有被深入研究。研究人员发现，当T细胞受到胁迫时——例如面对癌细胞创造的恶劣环境时，PERK会对压力做出反应，使T细胞停止分泌蛋白质，以帮助T细胞生存。

资深作者Thaxton教授表示，停止蛋白质翻译在大多数细胞中具有保护作用，是T细胞应激反应的一部分。科学文献中的一切都表明，PERK介导的应激反应的急性部分旨在保护恶劣环境中的细胞。

但是Thaxton的小组认为，在肿瘤抑制的背景下，这种自然的T细胞应激反应将不利于有效的肿瘤免疫治疗。T细胞是人体分泌最多的细胞之一，在对抗外来入侵者的激活状态下，每分钟产生大约80万个蛋白质。为了使免疫疗法有效，T细胞必须分泌细胞毒性细胞因子等物质，以杀死肿瘤细胞。

抑制T细胞蛋白质分泌的分子机制

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2019年，Thaxton的实验室创造了PERK缺失的T细胞，并将这些细胞注入荷瘤宿主中，发现无法通过PERK经历应激反应的T细胞非常善于控制肿瘤生长。在动物模型中，研究团队通过加入PERK抑制，临床使用的免疫疗法的疗效提高了，进一步证明了PERK会损害有效的免疫治疗。

因为细胞内的蛋白质需要通过一系列复杂的相互作用来运作，于是研究团队进行了进一步实验，以确定是PERK本身对T细胞肿瘤控制不良负责，还是由PERK启动的信号通路中的其他物质抑制了T细胞中蛋白质分泌。

研究人员发现，当PERK被激活时，一种叫做p-eIF2 α的分子的修饰导致T细胞在应激反应期间暂时停止蛋白质合成。当迫使p-eIF2 α停止其自然功能时，T细胞继续合成蛋白质，控制小鼠的肿瘤生长。

研究意义

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Thaxton说，这项工作是探索PERK轴的一部分，以了解这种压力传感器在协调T细胞在癌症中的功能中所起的作用。研究团队的目标是在PERK级联中发现最有效的治疗靶点，以开发独特的途径来提高免疫治疗的疗效。

总之，这项研究表明，从遗传学或药理学上调整T细胞以增强它们对抗癌症肿瘤细胞的能力是非常有可能的。这项工作也表明了研究癌症治疗前沿细胞的基本细胞生物学和生物能学的重要性。

参考资料：

https://www.eurekalert.org/news-releases/974913

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1744

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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