Nature子刊：鞘脂在衰老肌肉中积累，阻断其合成可恢复肌肉健康

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着年龄的增长，肌肉质量和力量会逐渐丧失，骨骼肌功能紊乱、质量下降是老年人功能下降和丧失独立性的最重要原因之一。与年龄相关的肌肉功能障碍和肌肉减少症是老年人身体残疾的主要原因，但目前缺乏可行的治疗策略。

2022年12月16日，瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Sphingolipids accumulate in aged muscle, and their reduction counteracts sarcopenia 的研究论文。

该研究发现，鞘脂（Sphingolipids）随着衰老在小鼠骨骼肌中积累，抑制鞘脂合成可以防止与年龄相关的肌肉质量下降，同时增强力量和运动能力。在鞘脂代谢通路中，二氢神经酰胺的积累是干扰肌原纤维稳态的罪魁祸首。

该研究还进一步验证了鞘脂合成在人类衰老中的相关性，其中SPTLC1基因和DEGS1基因的表达减少分别与老年人健康的改善和降低有关。

这些发现确定了鞘脂合成抑制是治疗年龄相关肌肉减少症的一个有吸引力的治疗策略。

神经酰胺（Ceramide）是鞘脂代谢的核心成分，该研究发现，当小鼠衰老时，它们的肌肉重充满了神经酰胺，接下来研究团队想验证减少神经酰胺是否能防止与年龄相关的肌肉功能下降。他们用神经酰胺阻断剂（例如myriocin、Takeda-2）治疗老年小鼠，或使用腺相关病毒（AAV）载体阻断肌肉中神经酰胺的合成。结果显示，阻断神经酰胺能够防止衰老过程中的肌肉质量的损失，让小鼠更强壮，让它们能够跑得更远，同时提高了它们的运动协调性。

为了更深入地研究这种影响，研究团队使用RNA测序的技术测量了肌肉中所有已知的基因转录产物，结果显示，阻断神经酰胺的产生能够激活肌肉干细胞，使肌肉生成更多的蛋白质，并将纤维类型转向快速收缩糖酵解，从而在老年小鼠中产生更大更强壮的肌肉。

最后，研究团队研究了减少肌肉中的神经酰胺是否也对人类有益。他们发现，因为基因突变（SPTLC1基因表达水平降低）导致肌肉中鞘脂合成减少的人肌肉更强壮，拥有更好的健康衰老。

总的来说，该研究发现，在衰老过程中神经酰胺在骨骼肌中积累，而从药物学或遗传学水平阻断神经酰胺合成能够抵消衰老小鼠肌肉质量和功能的年龄相关损失。该研究还进一步证明了神经酰胺合成与人类衰老的相关性，在人类中，SPTLC1基因表达水平降低的突变与老年人肌肉质量改善有关，而DEGS1基因表达水平降低的突变与老年人肌肉质量下降有关。

这些研究结果表明，抑制鞘脂合成是一种治疗老年肌肉减少症的新策略，鉴于神经酰胺的多种细胞功能和参与多种疾病，仅针对一种生物途径治疗多种疾病是对抗与年龄相关的多种疾病的一种有吸引力的治疗策略。

该论文的通讯作者 Johan Auwerx 表示，这些发现非常重要，为我们开发可以在人体中测试的鞘脂合成抑制剂提供了强大的动力。据悉，研究团队正着手与制药业合作开发。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00309-6

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