Life Med | 苏文如/郑颖丰揭示自然杀伤样B细胞参与葡萄膜炎致病的潜在机制

Vogt-小柳原田综合症（Vogt-Koyanagi-Harada disease）是亚洲人群中发病率较高的葡萄膜炎类型之一。若未经及时治疗，Vogt-小柳原田综合症具有极高的致盲率。同时，Vogt-小柳原田综合症是一种全身性的难治性自身免疫病，可累及多系统，体现为皮肤，神经系统，听觉等异常。目前，由于发病机制不完全明确，诊断Vogt-小柳原田综合症主要依赖于患者的临床症状，缺乏辅助疾病诊断，严重程度判断及预测治疗反应的生物标志物。疾病的治疗也存在挑战，以激素联合免疫抑制剂和/或生物制剂为主的治疗，可能给患者带来严重的副作用或难以负担的经济压力。

各种免疫细胞异常可能参与葡萄膜炎致病，Th17和Th1细胞被认为是葡萄膜炎发病的关键细胞。另外，越来越多的研究提供了单核细胞，B细胞等参与葡萄膜炎致病的证据。然而，尚缺乏对Vogt-小柳原田综合症患者免疫细胞异常的全面描绘。单细胞技术是探究单个细胞组学的有力工具，为全面分析组织器官中不同种细胞的转录组，蛋白组景观及探究少见细胞提供了机会。

 2022年11月，中山大学中山眼科中心的苏文如教授、郑颖丰教授合作开展研究，作为共同通讯作者在Life Medicine杂志上发表了题为“Peripheral immune landscape and natural killer-like B cells in human Vogt-Koyanagi-Harada disease”的研究论文，作者构建了Vogt-小柳原田综合症患者的外周血单核细胞的单细胞图谱，发现自然杀伤样B细胞可能参与葡萄膜炎致病，并对预测疾病严重性及治疗反应有潜在价值。研究人员利用单细胞测序（scRNA-seq）和质谱流式细胞技术（CyTOF）绘制了Vogt-小柳原田综合症患者的外周血单个核细胞图谱，转录组与蛋白组学分析提示在Vogt-小柳原田综合症疾病过程中，外周血单个核细胞向炎性，效应/记忆，耗竭表型转化。另外，在细胞鉴定过程中，除了经典的免疫细胞及免疫细胞亚群，还发现了一群较少见的B细胞亚群，以高表达B细胞，自然杀伤细胞，T细胞表面标记为特征。进一步分析发现，这群B细胞间存在异质性，根据表达表面分子不同，可以被分为CD19+ CD56+ 自然杀伤样B细胞（K-BC），CD19+ CD3+TB细胞（T-BC），及CD19+ CD56+ CD3+ 自然杀伤样TB细胞（KT-BC）。自然杀伤样B细胞曾被报道参与抗微生物感染，它们在葡萄膜炎中是否及如何发挥作用尚不清楚。在本研究中，自然杀伤样B细胞在Vogt-小柳原田综合症患者的外周血中比例升高，且随着治疗及疾病缓解，自然杀伤样B细胞的比例下降，提示了自然杀伤样B细胞与Vogt-小柳原田综合症的关联性。另外，研究人员进一步探究了自然杀伤样B细胞的潜在致病机制。流式细胞术结果显示来自Vogt-小柳原田综合症患者的自然杀伤样B细胞可分泌促Th1细胞分化因子（IL-12, IFN-γ, and IL-18），促Th17分化因子（IL-6, IL-21, IL-23, and IL-1β），及促T细胞分化增生因子（IL-2）。将这些细胞与CD4+ T细胞共培养， CD4+ TNF-α+ T细胞, CD4+ IL-17+ T细胞 (Th17), 和CD4+ IFN-γ+ T细胞 (Th1)的比例增加。这些结果提示自然杀伤样B细胞可能通过促进致病性T细胞分化来参与Vogt-小柳原田综合症致病。

综上所述，本研究绘制了Vogt-小柳原田综合症患者的外周血单个核细胞图谱，提示外周血单个核细胞向炎性，效应/记忆，耗竭表型转化。另外，首次提出自然杀伤样B细胞可能参与Vogt-小柳原田综合症致病，并作为预测疾病严重性，治疗反应性的潜在标志。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac047

引用本文：

He Li, Lei Zhu, Xiuxing Liu, Lihui Xie, Rong Wang, Zhaohuai Li, Zhaohao Huang, Shizhao Yang, Binyao Chen, Jinguo Ye, Yingfeng Zheng, Wenru Su, Peripheral immune landscape and natural killer-like B cells in human Vogt-Koyanagi-Harada disease, Life Medicine, 2022;, lnac047, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac047