妊娠期间能否应用TNF抑制剂？胎盘转运水平是关键

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引言

免疫球蛋白G（IgG）的胎盘转运是生理状态下母体为胎儿提供被动免疫力的主要方式。然而作为自身免疫性疾病重要治疗药物的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂因为IgG型抗体而可通过胎盘转运进入胎儿体内，这使得育龄期女性患者对妊娠期间应用此类药物心怀顾虑。本文将从胎盘转运的原理入手，结合研究实测的药物浓度数据，以期揭示各类临床常见TNF抑制剂真实的胎盘转运水平。

胎盘的结构与功能[1]

胎盘在整个妊娠过程中发挥着极其重要的作用。它作为组织学屏障，由三层结构组成：(1) 由合体滋养细胞以及紧贴其下的细胞滋养细胞组成的滋养层；(2) 由成纤维细胞和Hofbauer细胞组成的基质；(3) 胎儿毛细血管内皮细胞（图1）。生理情况下多种小分子物质借由主动或被动转运从母亲转运进入胎儿体内，其中IgG的胎盘转运具有重要意义，而IgG也是唯一一类能够进行胎盘转运的免疫球蛋白。

IgG胎盘转运的原理[1]

IgG是一类呈Y字形的免疫球蛋白，其结构由负责与抗原结合的Fab段以及恒定的Fc段组成。其中Fc段则能与胎盘中的合体滋养细胞表面的新生儿Fc受体（FcRn）结合从而导致了IgG的胎盘转运（图1）。

IgG的胎盘转运开始于妊娠早期（约孕13周时），随着孕周的增加胎儿体内的IgG水平也随之升高，孕17-22周时约为母体水平的5-10%，孕32周时约达到母体水平的50%，出生时则高于母体水平。

图1 胎盘的结构与IgG的胎盘转运[1]

图2 妊娠期间IgG胎盘转运量的变化[1]

IgG型的生物制剂有哪些？[1]

自身免疫性疾病往往好发于女性，并且据统计约80%为育龄期女性。为求降低不良妊娠结局的风险，医生通常会建议在疾病缓解期或得到充分控制的前提下有计划地受孕，然而已有多项指南[2-4]推荐妊娠期间也应当继续接受治疗以降低疾病对母体和胎儿的影响。

目前孕期用药相关的研究数据最为充足的药物当属TNF抑制剂，临床常见药物包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普以及培塞利珠单抗。

其中英夫利昔单抗和阿达木单抗为IgG1型的单克隆抗体，孕晚期出现胎盘转运而导致新生儿体内药物浓度高于母体并持续至生后12个月。

依那西普为TNF受体与IgG1 Fc段的融合蛋白，胎盘转运能力较低，但是仍能在新生儿体内检测到低浓度药物。

培塞利珠单抗为聚乙二醇化（PEG）的TNF抗体Fab段，无Fc段，极少发生胎盘转运，可用于孕期全程[5]。

IgG型的生物制剂进入胎儿体内的量有多少？[6]

Ghalandari等人报道了类风湿关节炎女性患者在妊娠期间分别使用英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和培塞利珠单抗后胎儿脐带血中各类药物的浓度。

结果表明，14例使用英夫利昔单抗患者的胎儿脐带血中57.1%的样本检测阳性；25例使用阿达木单抗患者的胎儿脐带血中48.0%的样本检测阳性；30例使用依那西普患者的胎儿脐带血中无样本检测阳性；68例使用培塞利珠单抗患者的胎儿脐带血中5.9%的样本检测阳性。

参考文献

[1]Ciobanu AM, Dumitru AE, Gica N, Botezatu R, Peltecu G, Panaitescu AM. Benefits and Risks of IgG Transplacental Transfer. Diagnostics, 2020, 10(8).

[2]Edelaar L, Nikiphorou E, Fragoulis GE, Iagnocco A, Vlieland T. 2019 EULAR recommendations for the generic core competences of health professionals in rheumatology. Annals of the rheumatic diseases, 2019, 79(1): annrheumdis-2019-215803.

[3]Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, Chambers C, Clowse MEB, Lockshin MD, Marder W, Guyatt G, Branch DW, Buyon J, Christopher-Stine L, Crow-Hercher R, Cush J, Druzin M, Kavanaugh A, Laskin CA, Plante L, Salmon J, Simard J, Somers EC, Steen V, Tedeschi SK, Vinet E, White CW, Yazdany J, Barbhaiya M, Bettendorf B, Eudy A, Jayatilleke A, Shah AA, Sullivan N, Tarter LL, Birru Talabi M, Turgunbaev M, Turner A, D'Anci KE. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis & rheumatology, 2020, 72(4): 529-556.

[4]张文, 李懿莎, 刘冬舟, 李娟, 苏娟, 王立, 张卓莉, 左晓霞, 赵岩, 代表中华医学会风湿病学分会. 风湿性疾病患者围妊娠期药物使用规范. 中华内科杂志, 2021, 60(11): 8.

[5]Mariette X, Forger F, Abraham B, Flynn AD, Molto A, Flipo RM, van Tubergen A, Shaughnessy L, Simpson J, Teil M, Helmer E, Wang M, Chakravarty EF. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Annals of the rheumatic diseases, 2018, 77(2): 228-233.

[6]Ghalandari N, Kemper E, Crijns IH, Wolbink G, Rispens T, Smeele HT, Dolhain RJ. Analysing cord blood levels of TNF inhibitors to validate the EULAR points to consider for TNF inhibitor use during pregnancy. Annals of the rheumatic diseases, 2022, 81(3): 402-405.

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原标题：《妊娠期间能否应用TNF抑制剂？胎盘转运水平是关键》

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