退化的神经元是阿尔茨海默病患者脑部炎症的根源

原创 Salk 阿尔茨海默病

来自阿尔茨海默病患者的神经元(绿色)及神经元的细胞核(蓝色)

科学家们发现，阿尔茨海默病患者的神经元出现退化，并经历了一种称为衰老的晚年应激过程。这些神经元丧失了功能活性，新陈代谢受损，脑部炎症增加。研究人员还发现，针对恶化的神经元进行治疗可能是预防或治疗阿尔茨海默病的有效策略。

索尔克生物研究所

12月1日消息

尽管经过几十年的研究，阿尔茨海默病仍然是一种使人虚弱并最终致命的失智症，没有有效的治疗方法。超过 95% 的阿尔茨海默病病例都没有明确的病因。现在，索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的科学家们发现，阿尔茨海默病患者的神经元出现退化，并经历了一种称为衰老的晚年应激过程。这些神经元丧失了功能活性，新陈代谢受损，脑部炎症增加。

研究人员还发现，针对恶化的神经元进行治疗可能是预防或治疗阿尔茨海默病的有效策略。该发现近日在线发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。

研究于2022年12月1日发表在《Cell Stem Cell》（最新影响因子：25.269）杂志上

“我们的研究清楚地表明，这些非复制细胞正在经历衰老的恶化过程，这与神经炎症和阿尔茨海默病直接相关，”共同通讯作者、索尔克生物研究所所长 Rusty Gage 教授说，他也是 Vi 和 John Adler 年龄相关神经退行性疾病研究主席。

Rusty Gage 教授

随着细胞老化，它们会经历细胞衰老，这导致组织功能障碍和与年龄相关的疾病。衰老也被认为在细胞应激、分子损伤和癌症发生中起作用。然而，科学家以前认为衰老主要发生在分裂的细胞中，而不是神经元中。人们对衰老的人类神经元的衰老状态知之甚少。

在这项研究中，Gage 和他的团队从阿尔茨海默病患者身上提取皮肤样本，并在实验室中将这些细胞直接转化为神经元。他们测试了这些神经元，看它们是否经历衰老，并检查了这一过程中涉及的机制。他们还研究了 20 名阿尔茨海默病患者和健康对照者死后大脑的衰老标志物和基因表达。这使得该团队能够确认他们在实验室的结果在实际的人类大脑组织中是正确的。

Gage 团队发现，衰老的神经元是在阿尔茨海默病中观察到的晚年大脑炎症的根源。随着神经元的退化，它们会释放炎症因子，引发一连串的大脑炎症，并导致其他脑细胞失控。此外，通常与癌症有关的 KRAS 基因可以激活衰老反应。

“科学家通常不会在人脑组织中验证他们的实验室结果。Gage 实验室的研究生、第一作者 Joseph Herdy 说：“我们的发现在两种情况下都是一致的，这一事实支持了我们的结果，即这些衰老的神经元确实有强烈的炎症反应，这种反应显著影响了大脑。”

左起：Joseph Herdy 和 Rusty Gage

作者指出，衰老大脑中即使少量衰老神经元的后果也可能对大脑功能产生重大影响。这是因为单个神经元可以与其他神经元建立 1,000 多个连接，影响大脑的通信系统。

除了这些发现，作者还在培养皿中给患者神经元施用了治疗剂（达沙替尼+槲皮素的鸡尾酒疗法)。这两种药物都用于清除骨关节炎等疾病中的衰老细胞，因此作者想看看它们对中枢神经系统的衰老细胞是否也有效。他们发现，这种鸡尾酒疗法药物将衰老神经元的数量减少到正常水平。因此，靶向衰老细胞可能是减缓阿尔茨海默病神经炎症和神经变性的有效方法。

研究人员说，重要的是要注意到，这项研究中测试的鸡尾酒疗法不能正常进入大脑。然而，有一些已知的药物可以穿过血脑屏障，它们可能以类似的方式发挥作用，并且有可能在未来被用作一种治疗选择。

关于衰老的神经元如何导致阿尔茨海默病以及从大脑中移除这些神经元的后果，仍需要进行更多的工作。在未来，作者计划测试一些可以进入大脑的药物，看看它们如何影响衰老的神经元。他们还将探索衰老的驱动机制，看看某些大脑区域是否比其他区域更容易衰老。

创立于1960年的索尔克生物研究所

参考文献

Source：Salk Institute for Biological Studies

Deteriorating neurons are source of human brain inflammation in Alzheimer's disease

Reference：

Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Ravi K. Agarwal, Lukas Karbacher, Johannes C.M. Schlachetzki, Lena Boehnke, Dina Zangwill, Doug Galasko, Christopher K. Glass, Jerome Mertens, Fred H. Gage. Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell, 2022; 29 (12): 1637 DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010

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