神奇蛋白PD-1：癌症“万金油”竟是厂商鸡肋？

作者/星空下的卤煮

编辑/菠菜的星空

排版/星空下的泡芙

关于抗肿瘤药物，我们此前在CAR-T：天价抗癌“神药”的大困局中聊到过，不少新型疗法受限于应用狭窄和费用高昂，商业化纷纷走入死胡同。不过PD-1却是例外，默沙东的K药（可瑞达）今年三个季度销售额154亿美元，百时美施贵宝的O药（纳武利尤单抗）是60亿美元。光这两款今年预计就能卖出近300亿美元，堪称“药王”。

PD-1能取得巨大成功主要在于其广泛的适应症以及相较于CAR-T等疗法而言较为低廉的价格。但市场热闹不代表各路厂商都能取得吃饱吃好，尤其对国内药企而言更是如此，这是怎么回事呢？

一、市场庞大的免疫疗法

大家知道T细胞在人体中起到免疫屏障的作用，正常状态下应可以识别并攻击肿瘤细胞。但肿瘤细胞非常狡猾，当看到T细胞上的PD-1这种蛋白质时肿瘤细胞会突出PD-L1蛋白（PD-1的配体），造成T细胞凋亡并抑制其活化和增值，人体对肿瘤细胞的免疫作用就大大减弱了。总之，肿瘤细胞会把PD-1/PD-L1作为抓手去迷惑免疫屏障，而PD-1疗法就是通过阻断这个信号通路，重新激活人体对肿瘤细胞的免疫作用。

PD-1的作用机理 来源：头豹研究院

自从划时代般的产品--默沙东的帕博利珠单抗(K药)于2014年获批上市以来，全球PD-1/PD-L1行业规模起量迅速，2020年已达286亿美元，预计于2025年能达626亿美元。

全球PD-(L)1销售规模（亿美元） 来源：米内网

与靶向药不同，作用于免疫系统的PD-1效果更加“广谱”，这也是此类药物能成为重磅明星的重要原因。目前上市较早的K药已获批21个适应症，O药也获批了13个适应症。PD-1的这种特性使其非常适合于有效药物较少的大癌症类型，在我国来说就是肺癌、肝癌、胃癌和食管癌这四大类。毕竟像甲状腺癌这样的病种经手术和药物治疗后五年生存率比较高，用药会更传统一些。考虑到我国相对美国明显偏低的各癌症五年生存率，PD-1药物的国内需求其实是比较广阔的。中国抗肿瘤药物市场2021年已有2440亿元人民币的体量，不过国内用药结构还是以化药为主，占60%。PD-1这样的免疫治疗药物目前只占7.5%的份额，不过随着不少PD-1产品陆续纳入医保后价格的快速下行，这一类药物有望能取得较快增长。

癌症五年生存率：中国vs美国 来源：中原证券研究所

二、扎堆押宝，红海厮杀

市场诱人难免惹得众人觊觎。

常有业内人士把PD-1疗法形容为抗肿瘤领域“低垂的果实”，虽然这个领域新药层出不穷，但PD-1目前还是唯一一个商业化前景极具确定性的方向。然而果实低垂的另一面就是伸手的会很多，药企扎堆儿PD-1的现象盛况空前。目前国内已有11款国产PD-(L)1和4款进口产品上市，已提交上市或临床申请的国产项目甚至超过30个，可谓是贴脸厮杀。

获NMPA批准的国产PD-(L)1单抗 来源：米内网

其中君实生物（688180）的特瑞普利单抗（拓益）、信达生物（01801）的信迪利单抗（达伯舒）、恒瑞医药（600276）的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）和百济神州（688235）的替雷利珠单抗（百泽安）这四款药物上市较早，也被称为国产“四小龙”。前文我们提到适应症对PD-1的重要性，可以说每新增一个适应症就打开了一块庞大的市场。因为PD-1药物在临床表现和安全性等方面还未见明显差距，所以一般来说上市的越早，入局大适应症的机会就越大。走在前面的这几款产品获批适应症数量确实比较多，后来者想分一杯羹的难度会越来越大。

三、境内境外前途未卜

除了在打开适应症上的努力之外，能否进入医保目录也是国内PD-1商业化的重中之重。毕竟在商保瘸腿的国内市场，指望患者完全自掏腰包是不现实的，只能赌一把以价换量。那么已进入医保的产品业绩表现如何呢？

2021年是“四小龙”进入医保的第一个会计年度，其中信达生物和百济神州表现不俗，分别实现20%和56%的增长。但君实生物在销量同比增长17.53%的同时销售额却大幅下滑近六成，恒瑞医药未披露具体数字但也表示同比下降。而2022年前三季度披露数字的这三家总计销售额只有42.73亿人民币，其他零星几个厂商的产品贡献度也只有数亿元水平。虽然厂商之间有一定差异，但不能否认的是PD-1产品陆续纳入医保后整体表现难言理想，与想象中的以价换量蓝图相去甚远。

三家公司PD-1产品近两年销售收入（亿元） 来源：笔者整理

而且不久前复星医药等厂商的多款产品已确定进入2022年医保谈判，在这些后来者的追赶下，PD-1市场整体价格下行是大概率事件。已上市产品的年治疗费用多在4-5万元左右，而市场普遍认为未来会进一步降低到3-4万元的区间，届时中国PD-1的价格绝对是全球白菜价了。这倒也挤出了K药和O药这样的进口产品，国内市场大部分最终会由国内厂商吃下，不过这果子入口的滋味是甜蜜是苦涩还是食之无味呢？

2022 年医保谈判情况梳理 来源：国家医保局、CDE、安信证券研究中心

国内市场内卷严重，而出海也并不简单。毕竟PD-1疗法已成功应用多年，欧美一些大适应症的一线标准疗法已纳入K药等产品，留给中国队的时间已经不多了。今年信达生物在美上市申请不顺，遭到了FDA关于临床实验方案等多点质疑。如果都需要在核心大适应症上开展和国外一线疗法头对头的全球多中心临床实验（MRCT）才能顺利进入欧美市场的话，对国内创新药企而言难度真的挺大。君实生物反正是选择了鼻咽癌这样亚洲高发而欧美不多见的小适应症上先行试水，避开监管要求。而百济神州、复星医药等厂商的产品当然也在做一些尝试，不过还没见有明确落地的。

综合来看，PD-1对国内厂商而言处于一个很尴尬的位置。后发者来势汹汹，这本就一片红海的市场像是要陷入一场零和博弈。如果没有产品能真正在临床数据和安全性等方面体现出优势的话，各路玩家恐怕都得落入僧多粥少的泥潭里。但PD-1的确是极少的具备真金白银前景的抗肿瘤新药，对有志于癌症领域的创新药企而言又是一块不得不落子的兵家要地。

真是卷也卷不动，躺也躺不平啊。

注：本文不构成任何投资建议。股市有风险，入市需谨慎。没有买卖就没有伤害。