从神经血管单元概念出发，探索未来缺血性卒中治疗新方向

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多靶点脑细胞保护剂已展现明显临床获益。

脑卒中是当前威胁人类健康的三大主要疾病之一，具有高发病、高病残及高病死的特点，其中缺血性卒中（AIS）发生率占84.1%[1]。

目前对于AIS的治疗方式主要包括两方面，其一是血管再通治疗，但溶栓/取栓均存在时间窗限制，并且再灌注损伤也日益受到重视；其二是神经保护治疗，但目前大多数神经保护药物都面临转化失败的困境。

由于单纯的神经保护或针对血管的治疗方法均存在一定缺陷，因此有科学家提出以“神经血管单元”为保护目标，以期提高脑组织存活率，改善AIS患者功能性预后。

“神经血管单元”是什么？

脑卒中后的病理变化呈多种多样且并发症复杂，血管与神经之间存在密切联系，脑保护的目的已逐渐从单一的神经保护转变为对神经和血管整体的保护，并由此诞生了“神经血管单元”的概念[2]。这一概念的提出为双向研究神经元、神经胶质细胞及微血管之间的内在联系提供了良好的框架，同时也构成了卒中及其治疗过程中细胞-细胞间传递信号和细胞-基质间相互影响的架构，为AIS的治疗提供了新的研究方向。

大脑的正常功能依赖于神经血管单元各组成部分之间的相互作用。神经血管单元主要由血管内皮细胞、基底膜、周细胞、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞组成。其中血管内皮细胞、基底膜、周细胞、星形胶质细胞共同构成了血脑屏障，严格调控血液与大脑间的物质运输，为神经功能的实现提供稳定的内环境；在神经血管单元中各种神经元直接支配微血管内皮细胞或相关神经胶质细胞，其对血脑屏障功能的维持是不可或缺的[3,4]。

图1：神经血管单元简要示意图

在AIS发生后，

神经血管单元出现了哪些变化？

当脑组织发生缺血事件时，会触发以下3种基本的细胞死亡机制：（1）兴奋性毒性损伤和离子稳态失衡；（2）氧化应激；（3）细胞凋亡性死亡[5]，在这个过程中，神经血管单元中的神经元、神经胶质细胞（包含星形胶质细胞和小胶质细胞）及微血管均受到不同程度的损害[6]：

神经元：神经元细胞是最容易受到脑缺血再灌注损伤的细胞类型，且持续受到缺血再灌注损伤后炎症反应、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激等病理反应的影响。

星形胶质细胞：星形胶质细胞上存在广泛的缝隙连接，生理状态下营养物质可以通过缝隙连接传递，脑缺血状态下会导致细胞内钙泵、钠泵失调，同时造成缝隙连接被破坏，Ca2+及有毒物质迅速传递，造成星形胶质细胞释放大量的谷氨酸，加重兴奋性氨基酸毒性。

小胶质细胞：小胶质细胞是脑内固有的免疫细胞，脑缺血发生后小胶质细胞会释放大量的炎症因子，大量积累的炎症因子不但会破坏神经元的正常功能，还会损伤血管内皮细胞、破坏血脑屏障结构，加重脑水肿。

血管内皮细胞：在脑缺血发生后血管细胞极易受到氧自由基、炎症因子等因素的损伤，造成脑血管血液流量变化，破坏血脑屏障完整性，导致脑损伤加重。

脑组织缺血后的这一系列复杂变化也揭示了为何既往大多数神经保护药物在临床实践上都收效甚微，正是由于大多数神经保护药物的作用对象仅仅为神经元，无法兼顾对神经血管单元这个整体的保护，保护对象单一，并且作用机制也相对单一，因此疗效不明显。基于此，近年来学术界逐渐放弃“神经保护”，而转入了“脑细胞保护”的治疗理念，即对神经血管单元结构整体的保护，同时顾及星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元周围的大脑支持结构。

脑细胞保护治疗的实践之旅

近年来多款曾被寄予厚望的神经保护潜力药物在临床阶段遭遇“滑铁卢”，以阴性结果告终。基于AIS复杂的损伤机制，有专家提出理想的脑细胞保护药物应同时作用于多个靶点，这也契合了“保护神经血管单元”的理念。

令人欣喜的是，目前已有一款多靶点脑细胞保护剂（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）在我国获批上市。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液是由依达拉奉与右旋莰醇进行科学配比而成的复合制剂，能够清除氧自由基、抑制缺血/再灌注后氧化应激损伤和炎症反应，通过多效协同，从而实现保护脑细胞的作用，并且在相关临床研究中已体现明确临床获益[7]。

依达拉奉右莰醇Ⅲ期临床TASTE研究的结果显示[7]，针对发病时间在48小时以内的AIS患者，依达拉奉右莰醇组在第90天改良Rankin量表（mRS）评分在0~1分的受试者比例（67.18%）显著高于依达拉奉组（58.97%），这表明依达拉奉右莰醇相对于单一神经保护剂依达拉奉显著提高了AIS患者第90天独立功能的比例。依达拉奉右莰醇作为保护神经血管单元的“先行者”，为AIS患者的治疗增添了新的选择，也为多靶点脑细胞保护剂的研发与临床应用提供了宝贵的经验。

图2：TASTE研究中依达拉奉右莰醇组与依达拉奉组在第90天mRS评分情况

小结：

神经血管单元已经逐渐被人们看作一个功能性整体，所有细胞之间的相互动态作用都会影响脑组织的功能。脑缺血是一个十分复杂的病理过程，神经保护的目标应从单一的神经元保护扩展为对神经血管单元各组成成分的全面保护，药物治疗应从不同的角度、多种途径对神经血管单元这一整体进行保护，对多靶点脑细胞保护剂的探索已成为未来治疗AIS的重要研发方向之一。

参考文献：

[1]王拥军, 李子孝, 谷鸿秋, 等. 中国卒中报告2020（中文版）(1)[J]. 中国卒中杂志, 2022,17(05):433-447.

[2]陈萍,陈立云,王拥军.缺血性卒中的神经血管单元保护研究进展[J].中国卒中杂志,2007(12):1003-1008.

[3]Cai W, Zhang K, Li P Y, et al. Dysfunction of the neurovascular unit in ischemic stroke and neurodegenerative diseases: An aging effect [J]. Ageing Res Rev, 2017, 34: 77-87.

[4]Yang Q, Wei X, Deng B, et al. Cerebral small vessel disease alters neurovascular unit regulation of microcirculation integrity involved in vascular cognitive impairment[J]. Neurobiology of Disease, 2022: 105750.

[5]Singhal A B, Lo E H, Dalkara T, et al. Advances in stroke neuroprotection: hyperoxia and beyond[J]. Neuroimaging Clinics, 2005, 15(3): 697-720.

[6]孟庆琦,米妍,侯悦.基于神经血管单元各组成部分保护作用的中药抗缺血性脑卒中的研究进展[J].中草药, 2021,52(17): 5445- 5454.

[7]xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.

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原标题：《从神经血管单元概念出发，探索未来缺血性卒中治疗新方向》

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