前沿速递-EHJ：在标准降脂治疗基础上，Inclisiran使MACE事件发生率降低26%

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在标准降脂治疗基础上，Inclisiran使MACE事件发生率降低26%

2006年美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖，开启了RNA干扰疗法的新纪元。RNA干扰是人体天然存在的生物学机制，即特定的双链RNA能够特异性地诱导细胞内与之配对的mRNA降解。RNA干扰疗法便是利用人工合成的21~23个碱基对的双链RNA（即小干扰RNA）实现精准的疾病治疗，理论上可靶向任何致病基因表达，同时不影响其原有的DNA序列，也不影响其他基因的表达。[1-3]

Inclisiran是心脑血管领域首个且目前唯一的小干扰RNA降脂药物，源头阻断肝脏PCSK9蛋白合成。既往孟德尔随机研究提示HMGCo-A还原酶靶点（他汀）、NCP1L1靶点（依折麦布）及PCSK9蛋白靶点（PCSK9单抗及小干扰RNA Inclisiran等）当降低标准LDL-C差值时，心血管事件风险降低相似[4]。同时当实现更强效且持久的LDL-C降幅时，因终身LDL-C绝对降低更多，心血管事件风险降低获益更明显[4]。

近期发布的《中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》指出，ORION9/10/11三项三期研究证实了Inclisiran的强效持久的LDL-C降幅疗效，但两项CVOT研究（ORION-4及VICTORION 2 PREVENT研究）目前还在进行中，目前我们尚不清楚Inclisiran对心脑血管硬终点结局事件的影响。

ORION9/10/11三项研究虽然不是以硬终点为结局，但其预先设定了收集患者报告的MACE事件作为探索性终点。《European Heart Journal》期刊最新发表的一项研究[5]即利用患者不良事件报告，初步探索了Inclisiran对于结局事件的影响，也是第一个为小干扰RNA降脂药物提供对结局事件影响的分析。

一

研究设计及方法

ORION-9/10/11研究纳入最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍不达标的ASCVD、ASCVD同等风险患者及杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者3660例。患者1:1随机接受Inclisiran或安慰剂治疗，在第1天、第3个月及此后的每6个月给药，持续18个月共给药4次。主要临床终点为第510天较基线变化百分比及第90-540天LDL-C较基线的平均变化百分比。

预先设定的探索性终点为收集患者报告的MACE事件。MACE事件包括非判定的心血管死亡、心脏骤停、非致死性心肌梗死、致死及非致死性卒中。

二

患者基线特征

疗效分析的主要人群为意向性治疗（ITT）人群，包括随机患者3660例。安全性分析（包括MACE事件评估）主要人群为至少接受过一针Inclisiran或安慰剂的患者共3655例。患者基线特征如下表：

三

研究结果

强效、持久、平稳降低LDL-C水平

患者基线平均LDL-C为2.88mmol/L。在第3个月与基线相比，安慰剂矫正后的LDL-C降低百分比为50.6%（95%CI:-52.3~-49.0，p＜0.0001），绝对值降低1.37mmol/L（95%CI:-1.42~-1.33，p＜0.0001）。LDL-C差异在18个月的研究中持续存在。在第540天，安慰剂矫正的LDL-C降低百分比为51.4%（95%CI:-53.4~-49.4，p＜0.0001），绝对值降低1.38mmol/L（95%CI:-1.44~-1.33，p＜0.0001）。

主要心血管事件发生率降低26%

在研究进行的18个月内，安全性分析3655例患者累计报告MACE事件数量303。其中Inclisiran组1833例患者，报告MACE事件患者数131例，占比7.1%，累计报告MACE事件数141。安慰剂组1822例患者，报告MACE事件患者数172例，占比9.4%，累计报告MACE事件数201。Inclisiran组相较于安慰剂组MACE事件发生风险降低26%（OR =0.74 95%CI (0.58-0.94)）。

致死性及非致死性心肌梗死事件数Inclisiran组比安慰剂组33 vs 41；第540天时，致死性及非致死性心肌梗死发生率为1.9% vs 2.3%，终点风险OR=0.80 95%CI(0.50-1.27)。

致死性及非致死性卒中事件数Inclisiran组比安慰剂组13 vs 15；第540天时，致死性及非致死性卒中发生率为0.7% vs 0.9%，终点风险OR=0.86 95%CI(0.41-1.81)。

四

研究结论

该研究发现：在ASCVD、ASCVD同等风险患者及杂合子家族性高胆固醇血症患者中，在标准降脂治疗下，加用Inclisiran使MACE事件风险降低26%。

需说明该研究MACE事件的确定是基于研究者判定的不良事件，而非专家组盲法裁定。该研究结果需在更严谨、持续时间更长的大型前瞻性心血管事件结局研究中进行验证。

参考文献：

1.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/.

2.RNA Interference Pubmed MeSH. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68034622.

3.Stanley T Crooke, Joseph L Witztum, C Frank Bennett, et al. Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4): 714-739.

4. Eur Heart J 2017;38:2459–2472. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehx144

5. European Heart Journal (2022) 00, 1–10 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac594

6. Khvorova Anastasia. N Engl J Med. 2017, 376: 4-7.

7. Lancellotti Patrizio, Oury Cécile. N Engl J Med. 2017, 376: e38.

8. Rose Q Do, Robert A Vogel, Gregory G Schwartz. Curr Cardiol Rep. 2013, 15: 345

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文稿排版：程爱春

原标题：《前沿速递-EHJ：在标准降脂治疗基础上，Inclisiran使MACE事件发生率降低26%》

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