重要突破：国际上首次揭示甲状腺髓样癌分子分型及精准治疗方向

近日，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科嵇庆海教授、王宇教授、魏文俊副主任医师领衔的研究团队与西湖大学郭天南教授团队合作，联合浙江省肿瘤医院、常州市第二人民医院、泰州市人民医院、北京大学深圳医院，成功绘制国际上首个甲状腺髓样癌蛋白基因组学全景图谱，研究结果在线发表于国际顶尖生物医学期刊《Cell Discovery》，影响因子为38.079分，并被选作当期亮点文章（Featured article）。该研究不仅通过多组学联合分析的手段，发现了甲状腺髓样癌中新的致病基因，还首次提出了甲状腺髓样癌的三类分子分型，并指出了每种分子分型潜在的精准治疗方向。

甲状腺髓样癌治疗近年获得突破，但仍存隐忧

据了解，甲状腺髓样癌是甲状腺“家族”中的一员，约占所有甲状腺癌的5-12%。与常见的甲状腺乳头状癌，以及相对“小众”的甲状腺滤泡癌、甲状腺未分化癌相比，甲状腺髓样癌起源于甲状腺C细胞，且发病多与基因突变相关。研究表明，超过一半的甲状腺髓样癌存在RET基因突变。

外科手术是甲状腺髓样癌的首选治疗方式，早期患者的10年生存率可超过80%；然而，错过手术机会的晚期甲状腺髓样癌患者，由于缺乏有效治疗靶点，在既往却往往面临“无药可治”的困境。

2011和2012年，两项国际研究分别证实靶向药物凡他尼布和卡博替尼可以显著延长晚期髓样癌患者的无进展生存期，成为首批被FDA批准治疗晚期髓样癌的药物。而第二次跨越发生在2020年，两种高选择性RET抑制剂塞尔帕替尼和普拉替尼治疗RET基因突变型晚期甲状腺髓样癌的临床试验连续登顶《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀·内分泌分册》，因其惊喜的临床试验结果被FDA加速批准用于临床。除此之外，国产原研药物安罗替尼也于去年在国内获批，为国内晚期髓样癌患者带来了希望。

然而在巨大突破的背后，晚期甲状腺髓样癌的治疗仍然存在很大不足。复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇教授总结到：“尽管临床试验效果惊艳，但两种RET抑制剂的适应证仅限于RET基因突变的患者。然而，髓样癌中有30%-50%的患者并不携带RET突变，很遗憾，这部分人群无法从这两种药物中获益”。另外，王宇教授补充道：“只要使用足够长的时间，包括RET抑制剂、卡博替尼、安罗替尼在内的酪氨酸激酶抑制剂理论上最终都会出现耐药，患者耐药后，目前仍然没有任何有效的二线药物可以应用。”

解析起源密码，绘制迄今最完善的甲状腺髓样癌基因变异图谱

复旦大学附属肿瘤医院头颈肿瘤综合治疗组首席专家嵇庆海教授介绍：“既往的国际研究中，由于检测手段、样本量等方面的差异，仅有约50%-70%的患者能够找到致病突变，并且几乎全部集中于RET、RAS两个基因。我们尝试从大数据样本入手，寻找更多潜在的靶向治疗基因，扩充甲状腺髓样癌治疗的“武器库”。

本研究中，研究者对102位髓样癌患者的肿瘤/配对正常组织进行了基因全外显子组测序，并利用下游转录及蛋白组测序结果对基因突变性质进行联合解析，成功绘制出目前世界上最大的甲状腺髓样癌基因变异图谱，并为91%的髓样癌患者找到了非常明确的病因。魏文俊副主任医师提到：“除此之外，该研究基因组部分的主要亮点是证实了BRAF和NF1基因在髓样癌中的致病性，丰富了髓样癌的驱动基因谱。”

在研究纳入的102例患者中，魏文俊医生还提到了一个特殊的病人：“在这100多位患者中，有一个病人同时患有甲状腺髓样癌和I型神经纤维瘤病，这是个仅有极少数病例报道的非常罕见的临床综合征。有趣的是，我们通过多组学分析，证明了这个患者的髓样癌和I型神经纤维瘤都是由胚胎发育卵裂过程中的NF1基因de novo突变导致，这种罕见综合征的病因还是首次得到直接证实。”

突破桎梏，蛋白组三分型助力甲状腺髓样癌精准诊疗新模式

更为重要的是，研究团队对102名髓样癌患者肿瘤组织的进行了深入蛋白组学质谱检测，并对其中绝大多数组织完成了转录组、甲基化组和磷酸蛋白质谱的测序。多组学联合分析表明，甲状腺髓样癌在蛋白表达谱上可以分成三类异质性明显的类型。这意味着甲状腺髓样癌更精准的治疗策略将有据可依。

第一类肿瘤称为“代谢型”，这类患者中RAS基因突变显著富集，伴有多种代谢通路的激活，且伴有MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路激活、细胞周期激酶活性增强和显著更高的基因组不稳定性（同源重组缺陷评分），提示这部分患者可能从一些已应用于其他肿瘤的药物如MAPK或PI3K通路抑制剂、细胞周期抑制剂或PARP抑制剂中获益。

而第二类肿瘤称为“基底型”，分化程度较高，保留了更多髓样癌起源细胞（C细胞）的神经内分泌活性，与之相应的是，这组病人的预后也最好，极少出现复发转移。而本研究发现，这类肿瘤中的癌胚抗原（CEA）表达量远高于其他两组，因而目前已用于其他肿瘤临床试验的抗CEA抗体偶联药物值得在这组肿瘤中进一步尝试。

而第三类肿瘤被称为“间质型”，绝大部分间质蛋白表达都显著增高，尤其是与肿瘤转移密切相关的TNC蛋白表达是其他组别的近3倍。更为重要的是，这类肿瘤中的血管生成相关蛋白VEGFR，PDGFR表达最高，这两种蛋白是已获批药物卡博替尼和安罗替尼最重要的抗癌靶点。同时，“间质型”肿瘤中CSF1R表达也相对较高，这种蛋白是国产原研药物索凡替尼的靶点之一，嵇庆海教授前期牵头的一项发表于《Thyroid》杂志的临床试验也表明，索凡替尼对部分髓样癌患者有效。以上结果表明，“间质型”肿瘤是以上几种获批或在研靶向药物最有希望的获益群体。

“这项发表于顶级期刊的研究是复旦肿瘤头颈外科牵头成立的甲冠东方专科诊治联盟合作单位合作取得的重磅转化性研究成果，也是对甲状腺髓样癌这种相对罕见肿瘤来说，目前为止样本量最大、也是组学整合最为全面的一项研究。”王宇主任表示，“这项研究有望在将来获得进一步临床推广和应用，而头颈外科目前也在与合作单位密切协作，正在针对髓样癌和其他晚期/难治性甲状腺癌开展更多深入的基础、临床及转化性研究，未来还会有更多成果孵化，以造福更多患者”。

目前，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科2021年甲状腺癌手术超过7600台，是全国乃至亚洲最大的甲状腺癌诊治中心之一。2020年，科室牵头发布了中国首个甲状腺髓样癌诊治专家共识。科室在医院的大力支持下，在多学科团队构架下建立全国领先、国际知名的甲状腺癌临床科研一体化平台，实现临床实践与学科研究创新的深度接轨，攻克晚期/难治性甲状腺癌治疗的关键问题。

（原标题《重磅突破！复旦大学附属肿瘤医院头颈外科联合西湖大学国际上首次揭示甲状腺髓样癌分子分型及精准治疗方向》）