抗癌新星PD-1抑制剂为何在治疗国内黑色素瘤患者时“低效”？

谈癌色变，癌症是全球医学难题。其中，黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，由于转移率高、治疗难度大，因此临床预后差。

近年来，我国黑色素瘤发病率不断升高，黑色素瘤发病人数已升至全球第三，死亡人数位列全球第二，治疗费用高昂。

面对如此严峻的黑色素瘤诊治局面，中南大学湘雅医院皮肤病学学科带头人陈翔教授及其黑色素瘤团队开展了长达20年的系列研究，拓展了黑色素瘤的发病机制，不仅发现了“抗癌新星”PD-1抑制剂在治疗国内黑色素瘤患者时“低效”的新机理，还提出了全新的诊疗策略，初步制定了预测该药物疗效的模型，为黑色素瘤患者带来希望。

陈翔教授（左二）带领团队开展黑色素瘤MDT查房与讨论。   受访者供图

“低效”的PD-1抑制剂

早在2002年，陈翔就带领团队将研究目标瞄向对患者危害大的黑色素瘤，并率先组建黑色素瘤多学科诊疗团队，成立国际黑色素瘤研究联盟。

“湘雅医院皮肤科黑色素瘤年治疗量居全国皮肤科前列。”湘雅医院皮肤科主任粟娟表示，中国黑色素瘤人群具有与欧美人群不一样的特点，在类型上以手足部的肢端型和黏膜型为主，基因突变率低，容易发生淋巴结及皮下转移等。更重要的是，他们在诸多临床研究中发现，PD-1抑制剂的疗效与西方患者（临床应答率不足40%）相比较差，应答率不足25%。

PD-1抑制剂主要是指靶向抑制免疫检查点PD-1的单克隆抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药，被誉为“抗癌新星”。

“针对中西方人群黑色素瘤的不同疾病特点，深入探究PD-1抑制剂在治疗国内患者时‘低效’的原因，寻找新的诊疗策略迫在眉睫。”陈翔坦言。

人体内的腺苷在“作怪”

“我们组建团队，从黑色素瘤的发病机制着手开始研究。”陈翔表示，只有找到我国患者和国外患者的不同之处，才有可能结合国人的身体情况提高临床疗效。

“我们对黑色素瘤的认识还远远不够。”黑色素瘤研究团队成员、湘雅医院教授刘洪举例说，美国黑色素瘤患者的发病高危因素和紫外线照射密切相关，但我国患者的发病高危因素关联尚不明确；美国在基础研究、规范化治疗等方面已经很成熟，而我国相对滞后且治疗不规范，主要基因突变谱系也有待研究。

“同时，我国晚期黑色素瘤治疗存在诸多挑战，比如免疫治疗反应率低、常见靶向治疗靶点突变率低。”刘洪说，急需研究基于我国遗传背景的新功能靶标，并开展针对性药物研发。

其实，这些问题的根源在于缺乏中国黑色素瘤多组学图谱、精准诊疗的分子分型体系，以及分子标志物和治疗靶点。

为此，团队开展了黑色素瘤基因组学研究，结合333例黑色素瘤患者情况，首次绘制了黑色素瘤多组学图谱，全面解析了中国人群的黑色素瘤发病机制等。

在此基础上，团队采用基因编辑、靶向小分子化合物干预、高通量测序结合生物信息分析的方法，抑制腺苷-ADORA1受体信号调控黑色素瘤细胞中关键转录因子ATF3表达水平、上调黑色素瘤细胞PD-L1的表达，促进杀伤性CD8+T细胞的耗竭，进而促进肿瘤免疫逃逸。

“我们发现，PD-1抑制剂在治疗中国黑色素瘤患者时效果不佳，人体内的腺苷可能在其中起重要作用。”陈翔表示。

提升抗癌新星疗效

经过大量临床前研究，陈翔、刘洪团队证明了ADORA1靶向拮抗剂可以增强PD-1单抗治疗黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的疗效，发现了肿瘤组织中ADORA1低、ATF3高或PD-L1高的患者应答率更高、预后更好。

团队还成功研发出一种极具潜力的肿瘤免疫治疗佐剂——蔗糖包裹埃米银颗粒（以下简称埃米银）。研究不仅验证了埃米银在体内外抑制黑色素瘤增殖、促进肿瘤浸润CD8+T细胞活化、增强PD-1抑制剂疗效的新机制，还提出了埃米银联合PD-1抑制剂抗黑色素瘤增殖的联合治疗新策略。

与此同时，中南大学生命科学学院与湘雅医院合作设计并成功研制出一种由纳米黑磷、腺苷抑制剂和核酸适体组成的新型免疫刺激纳米药物。该药物不仅能有效消融肿瘤细胞，还能削弱肿瘤胞外基质屏障，调节肿瘤免疫微环境，增强免疫细胞在肿瘤部位的浸润与活性。

刘洪表示，该协同治疗策略在黑色素瘤中产生了有效的免疫刺激和抗肿瘤疗效，有效抑制了黑色素瘤生长，并具有良好的安全性，为黑色素瘤提供了潜在治疗方法。

此外，团队已研发出预测患者体内腺苷水平的模型。患者在接受治疗前通过模型可初步预判PD-1抑制剂的疗效，从而在“诊”和“疗”的双重策略上极大提高国内黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂中的临床获益。

目前，研究团队已在《癌细胞》等学术期刊发表近20篇研究论文。陈翔表示：“我们将通过‘临床-基础-临床’的闭环式研究模式，进一步促进基础科研向临床应用转化，真正让黑色素瘤患者获益。”

（原标题《抗癌新星为何在我国患者身上“低效”》）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.02.006