专访诺奖得主詹姆斯·罗斯曼：创新的本质植根于科学方法

· 在某种程度上，创新的本质植根于科学方法。最伟大的科学发现就是科学方法的发明，因为它有无穷的潜力，只受限于人类的想象力。

· 其实科学研究是并没有优先次序的，当科学家个体专注于解决需要被解决的基础问题时，科学发现是最有效的。

詹姆斯·罗斯曼（James E.Rothman）在颁奖典礼现场发表主旨演讲。

一只下着金蛋的鹅，被几个铅块压垮，它们是：民粹主义、微观管理、官僚作风、快速回报，而最上面的那块是“目标导向”。

11月6日上午，在首届世界顶尖科学家协会奖（WLA Prize）颁奖典礼现场，2013年诺贝尔奖得主、美国耶鲁大学细胞生物学系系主任詹姆斯·罗斯曼（James E.Rothman）发表主旨演讲。PPT上的这张漫画，是他希望与会者们“带回家的信息”。

“年轻的独立科学家们根据自己的本能和兴趣去进行基础研究，这是非常重要的。我们需要创建独立研究的学术氛围。自上而下的、有针对性的科研环境会限制成功，只有提供长期有效、稳定且没有指向性的资金，才能使这些科学家自由地进行工作。”罗斯曼说道。

在当天下午的媒体群访中，被问到“发展中国家应该优先发展哪些生物医药技术”时，罗斯曼坚定地回答：“其实科学研究是并没有优先次序的，当科学家个体专注于解决需要被解决的基础问题时，科学发现是最有效的。当这些问题被解决时，应用就非常简单了。”

这不是罗斯曼第一次参加世界顶尖科学家论坛。去年，他就曾在论坛上鼓励年轻人自由地探索，“不要总听前辈科学家的意见。”今年他在演讲中开宗明义：推动基础研究，倡导国际合作，以及扶持青年成长，WLA的三大使命，怎么强调都不为过，“我们需要建立一个持续的科学文化。”

诺贝尔奖“族谱”

在主题演讲中，罗斯曼分享了近一个世纪以来心血管疾病的研究史：从胆固醇的结构，重要化学碳件组成部分辅酶A，再到控制人体内胆汁酸合成的蛋白质机制，这些发现最终导致了他汀药物的发明——罗斯曼本人也从中受益。

在这段历史背后，浮现出一个始于德国有机化学家阿道夫·冯·拜尔（Adolf von Baeyer）、不断师承的“诺贝尔奖族谱”，罗斯曼在最下方的分支中。他在哈佛大学医学院的博士生导师尤金·肯尼迪（Eugene P. Kennedy）正是辅酶A的发现者弗里茨·阿尔贝特·李普曼（Fritz Albert Lipmann）的学生。

和许多顶尖德国科学家一样，李普曼由于第二次世界大战移民到美国。“一个国家在建立深刻的科学过程中，也在推动全世界的发展，这样一种文化不是一蹴而就的，而是通过多代科学家的努力不断促成的。”罗斯曼在演讲中感叹，“建立这种科学传承非常困难，但要去破坏科学传承则非常容易。”

在罗斯曼的成长记忆里，20世纪五六十年代有着鲜明的标记：古巴导弹危机、脊髓灰质炎疫苗、晶体管、数字计算机和第一批登上月球的人。美国的科研氛围十分活跃，科学家和医生备受社会重视。在这样的环境下，他起初于1967年进入耶鲁大学学习理论物理，后来父亲出于就业前景的考虑鼓励他尝试生物。

罗斯曼原本抱着“理论物理学家是最聪明的，而生物学家蠢得离谱”的偏见，但一走进生物学课堂，他就爱上了它，并自学起物理化学。在耶鲁大学生物物理学家哈罗德·莫洛维茨（Harold  Morowitz）实验室，罗斯曼做了许多生物膜的结构实验，和其他实验室工作者一起研究胆固醇如何缓冲脂质双层的流动性、熄灭热相变等问题。

毕业后，他来到哈佛大学医学院读博。博士一年级时，在1974年诺贝尔生理学或医学奖得主乔治·帕拉德（George Palade）的讲座上，他第一次了解细胞分泌的途径，并对这个惊人的过程产生了极大的好奇：细胞如何从膜中产生囊泡？每个囊泡怎么知道去哪里，如何融合？

为了研究膜蛋白，以及学习如何使用无细胞提取物，罗斯曼放弃了助理教授的职位，而是到麻省理工学院生物系进行博士后研究。1978年，他加入斯坦福大学，建立了自己的实验室，囊泡运输问题成为他研究的焦点。

研究囊泡运输成为毕生兴趣

“DNA酶学之父”阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）也出现在上述“诺贝尔奖族谱”中，他还是2006年诺奖得主、现任世界顶尖科学家协会主席罗杰·科恩伯格（Roger  Kornberg）的父亲。

在斯坦福大学，罗斯曼有机会在阿瑟·科恩伯格旁边的实验室工作，并将其视为导师。罗斯曼曾问他，为什么会在上世纪50年代初选择了解DNA合成。“他说这个问题是最重要的；其他人都认为这是不可能的；但他认为有可能。他说这话的时候，我听得很仔细。”罗斯曼日后回忆。

20世纪80年代，罗斯曼违背了所有关于如何进行科学实验的建议，使用无细胞的方法来研究囊泡的运输方式。最初几年，他被很多人嘲讽，也曾因为研究陷入瓶颈而失去经费。但他始终没有因为外界的声音而动摇，最终解开了“囊泡与其目标融合以允许货物转移”的蛋白质机制，与兰迪·谢克曼（Randy Schekman）和托马斯·苏德霍夫（Thomas Südhof）共享2013年诺贝尔生理学或医学奖。

“在睡梦中被获奖通知电话吵醒，我瞬间有点‘蒙’，于是就说‘等我先洗个澡平复一下情绪’。不过很快我就平复了，说实话，我早该得了，我终于得了！”罗斯曼在接受媒体时笑称。

回顾自己的科学生涯，罗斯曼的部分体会是：“如果你的头撞在砖墙上，找一堵新墙，不断去尝试新方法；不要害怕变得‘愚蠢’，当不知道怎么做时，就询问。”

目前，罗斯曼仍然致力于膜融合的生物物理机制研究，包括突触传递中囊泡融合的调节，以及高尔基体的结构和功能组织。

对话罗斯曼

澎湃科技：你过去的一项研究重点是脑部细胞囊泡的神经传递交流机制，最新研究进展如何？

罗斯曼：我们有一些电子显微镜和生物化学的新结果，我认为非常令人兴奋。我们了解到，在每一个神经末梢的每一个囊泡下，都存在着一个之前未曾被怀疑的复杂结构，准备释放。我们并不完全了解它是如何形成的，但它具有完美的对称性。它有六边形的形状，由许多蛋白质组成。毫无疑问，将会有一个精确的近乎分子“舞蹈”的组合。它的目的是确保囊泡中的Snare蛋白负责神经递质的释放，这是我们多年来已知的。但是这台机器的目的是确保它们同时一起工作。

最不可思议的是，这是我们试图理解的核心问题，大脑的神经末梢释放神经递质的速度很快，从动作电位到达神经末端开始，大约只需要万分之一秒，神经递质就可以释放。要想理解它还是个问题，但是它非常重要。因为如果你把我们的大脑想象成一台计算机，它的中央处理器（CPU）速度，是由传输速度决定的。如果这个过程慢10倍，我们的思维也会慢10倍。但如果再快10倍，也许这个世界会变得更好。这就是我们正在努力的。

澎湃科技：目前脑机接口技术也很热门，你认为它能否用于治疗神经系统疾病？目前还有哪些限制？

罗斯曼：已经有很多人致力于开发基于机器学习的系统来进行模式识别，比如典型的脑电模式，来控制假肢之类的东西。这已经发生了，而且非常成功。我想我们会在适当的时候看到人工输入输出设备。换句话说，对于一个盲人来说，也许我们可以在很大程度上用照相机代替眼睛。就我所知，我不认为那是不可能的。

但恐怕像阿尔茨海默病或帕金森病这样的神经退行性疾病，往往会导致脑细胞的丢失，我不认为这类设备对此会有什么帮助。如果有治愈的方法出现，我想更可能是干细胞治疗，甚至更多得从一开始就预防疾病。

澎湃科技：你认为当下的大数据时代，是否会改变既往的科学范式？

罗斯曼：大数据时代的含义是什么？有一些利用各种大型数据集的研究非常有启发性，特别是我们现在所知道的大脑，我们以为相同的单个细胞，实际上非常不同。毫无疑问，从中会产生重要的信息，并且会有关于思考和推进神经科学新方法的线索。虽然我们必须要谦虚，你也可能有大量的数据，实际上却没有什么可用的信息，所以有想法总是好的。如果你环顾四周看看会场里的科学大奖得主们，他们之所以得到认可，是因为他们有好的想法，而不是因为收集了数据。

澎湃科技：你怎么看待基础科学和应用之间的关系？在科学研究中怎么做出真正的创新？

罗斯曼：其实科学就是创新。今天巴里•夏普利斯（Barry Sharpless）教授在演讲中也提到，如果你已经知道了正在研究的问题的答案，就没有必要再研究了。我认为这是我们一直在实践的宗旨。因为如果我们已经知道了问题的答案，那就是定义，而不是一个研究问题。因此，在某种程度上，创新的本质植根于科学方法。

其实我想提另外一个问题，最伟大的科学发现是什么呢？我的答案是，科学方法的发明。因为科学方法有无穷的潜力，它只受限于人类的想象力，没有任何的上限。它不属于任何一个人，但是所有人都可以获取。

至于基础科学的应用，一个完美的例子是基因编辑的发现——CRISPR-Cas9，它根植于非常简单、基础的微生物学，研究者是出于纯粹的好奇心而研究微生物的读取。微生物具有所有的生长特性，最终可以追溯到一个由詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和德埃马纽尔·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）开发的系统，我们现在称之为基因编辑。甚至到现在，在中国可能还有一半的生物技术产业致力于发现这项技术可能对人类健康和经济发展带来的优势。在研究尚未完成的时候，有人能预测到它会有这样的应用吗？

澎湃科技：你是否支持生物学家创业的潮流？你曾在多个全球知名药企担任高级研究管理顾问，在你看来，科学家和产业界的合作怎样能进行得更好？

罗斯曼：就我所知，中国有很多公司在探索基因编辑技术，应用在各种不同的基因治疗和细胞治疗上面，这是一个非常活跃和令人兴奋的领域。我不太了解具体的项目开发情况，但我确信其中许多项目非常有前景，就像在欧洲和美国一样。这是非常非常重要的技术，全世界都在探索它，而且已经有来自真实的利益承诺，有些产品正处于不同的临床试验阶段。

我认为科学家成为生物技术公司的共同创始人，是全世界公认的惯例。毕竟，这是一家技术公司，除了科学家之外，谁了解技术。如果没有最了解技术的科学家的帮助和建议，开发一项技术或药物是不现实的。这不仅对人们有利，也对投资者有利，是非常有成效的实践。

我过去曾为通用电气公司和各种制药公司提供过科学建议，在一个很高的水平上，我对我在工业界看到的研发质量印象深刻。我的许多学术同行也为工业界提供建议，我们把工业界的科学同事视为我们的同事。能够给他们提供一些偶尔有用的建议是一种特权。

澎湃科技：你怎么看待科学家在科学的公共传播中应该扮演的角色？

罗斯曼：我认为像我这样的科学家，在公共传播中发挥着关键作用。首先是科学的进步，引起公众的兴趣，人们想知道什么是可能的，世界是如何运转的。作为科学家，我们试图发现答案，让世界变得更好。

人们也常常转向科学家，寻求防疫方面的建议，尽管我不是医学或传染病方面的专家，我的朋友总是问我该怎么做，我会尽力帮忙。许多科学家被要求公开谈论我们所经历的公共卫生状况，我也做过一些，这是一个非常重要的角色。