Cell：曹鹏团队揭示大脑启动“恶心-呕吐”反应的神经生物学机制

“恶心-呕吐”反应是遭遇病原入侵后人体产生的一类自我保护的防御反应，对生存有着极为重要的意义。

2022年11月1日，北京生命科学研究所曹鹏实验室在 Cell 期刊发表了题为：The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses 的研究论文。

该研究建立了以小鼠为动物模型研究“恶心-呕吐”反应的新范式，初步揭示了大脑感知病原入侵启动“恶心-呕吐”反应的分子细胞和神经环路机制。

在这项研究中，曹鹏团队系统地开展了“恶心-呕吐”反应的神经生物学机制研究（图1）。首先,他们应用金黄色葡萄球菌产生的肠毒素（Staphylococcal enterotoxin）建立了小鼠食物中毒的研究范式。他们惊奇地发现，摄入肠毒素的小鼠虽然不能呕吐（vomiting），但能表现出“大张嘴”的干呕行为（retching-like behavior）（视频1）。

视频1

摄入的肠毒素也能引起小鼠类似“恶心”的厌恶性情绪，从而形成对含有肠毒素的饮料的条件性味觉回避（conditioned flavor avoidance）。因此，小鼠的条件性味觉回避和干呕行为分别模拟了人类食物中毒后引发的“恶心”和“呕吐”防御反应，可作为小鼠食物中毒的研究范式。

图1：大脑感知毒素并启动“恶心-呕吐”反应的神经生物学机制

在肠道上皮中，存在着一类被称为“肠嗜铬细胞（enterochromaffin cell）”的肠道内分泌细胞。应用新建立的食物中毒研究范式，曹鹏团队发现肠嗜铬细胞在“恶心-呕吐”反应中扮演重要角色，可能是帮助大脑感知病原入侵的“情报员”。这类细胞合成了占机体90%的五羟色胺（5-HT）。当胃肠道遭受肠毒素入侵后，这类细胞可能被激活并大量释放五羟色胺。当敲除肠嗜铬细胞中合成五羟色胺的限速酶基因Tph1后，肠毒素引发的“恶心-呕吐”反应大大下降。

在肠嗜铬细胞周围分布着表达五羟色胺3型受体基因（Htr3a+）的迷走神经感觉末梢，通过响应五羟色胺来接收病原入侵的重要情报。这一情报通过迷走神经传送到脑干孤束核，被一群表达速激肽基因（Tac1+）的神经元接收到。研究者通过光遗传学（视频2）和化学遗传学（视频3）的方法激活这些孤束核Tac1+神经元，可以直接引发小鼠的干呕行为和条件性味觉回避。而失活这些神经元，或敲除Tac1基因，可以阻止病原入侵引发的干呕行为和条件性味觉回避。

有趣的是，这些孤束核Tac1+神经元兵分两路，一方面激活脑桥中的厌恶中枢（parabrachial nucleus），产生与“恶心”相关的厌恶性情绪；另一方面激活延髓的呼吸中枢（ventral respiratory group），可能通过调节其中负责膈肌和腹肌同时收缩的“干呕”神经元引发干呕的运动行为。

视频2

视频3

曹鹏团队进一步深入研究，发现这些分子细胞和神经环路机制也参与了化疗药物（doxorubicin）引发的“恶心-呕吐”副作用。这一发现暗示，化疗药物引发的“恶心-呕吐”副作用，可能是通过绑架进化上保守的“食物中毒”机制得以实现。审稿人认为，这一成果开辟了“恶心-呕吐”反应的分子细胞机制和神经环路机制研究的新方向，有望为发展新型化疗止吐药提供新的靶点。

北京生命科学研究所曹鹏实验室的谢志勇（现任复旦大学脑转化研究院独立PI）、张现营、赵淼，以及生物岛实验室的霍立芳为论文共同第一作者。曹鹏博士、谢志勇博士、王凤超博士和尚从平博士是研究论文的共同通讯作者。曹鹏实验室其他成员（黄美珠、张双峰、程欣宇、谷华婷）也对该研究做出了重要贡献。首都医科大学的李大鹏博士和张晨博士、中国科技大学的占成博士也参与了此项课题，做出了重要贡献。感谢北京生命科学研究所袭荣文研究员和罗敏敏研究员提供重要的小鼠品系。

研究课题受到国家自然科学基金委、科技部和北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的大力支持。

曹鹏实验室热忱欢迎对科学研究有激情和斗志的研究生和博士后加入研究团队，探索大脑感知病原入侵引发防御反应的神经机制。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001

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