Life Med | 谢正伟/朱素杰发现减肥、抗衰老双重活力的化合物

2022年10月，北京大学国际癌症研究院谢正伟课题组与青岛大学朱素杰课题组合作在Life Medicine杂志在线发表了题为“The natural product Rotundic acid treats both aging and obesity by inhibiting PTP1B“的研究论文，该研究发现五环三萜类天然化合物铁冬青酸（RA）具有抗衰老和抗肥胖的双重药理活性，可作为一个强有力的候选药物进一步开发；针对RA的机制研究发现RA作用于肥胖调节相关蛋白PTP1B从而起到减肥的作用；进一步的研究发现抑制PTP1B可延缓酵母和人源细胞的衰老。因此，该研究揭示了肥胖和衰老潜在的耦合靶点的存在，为治疗肥胖的药物开发和延长寿命药物的开发打下了基础。

谢正伟课题组自2016年来一直致力于小分子衰老干预和基于人工智能的药物方面的研究。先后发现了小檗碱可以延长细胞和小鼠的寿命的现象及初步机制，EGCG通过抑制乙酰转移酶（GCN5）延长酵母和人衰老细胞的复制寿命且热量限制通过GCN5发挥作用，冬凌草素通过AKT通路延长小鼠寿命。为了更加高效的发现功效更好的衰老干预分子，谢正伟课题组开发了基于深度学习和基因表达谱变化的药效预测系统。

该研究采用了上述基于深度学习的药物功效预测系统（DLEPS），筛选具有逆转衰老相关基因指纹的药物，经过细胞学实验验证发现RA可显著延缓酵母和人源细胞的衰老，对自然衰老小鼠的衰老也有延缓作用。同时发现，RA可显著降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠（DIO）的体重并减少其摄食量，这表明RA具有抗衰老和抗肥胖的双重作用。且该研究以正常瘦小鼠、瘦素瘦体缺陷小鼠及瘦素缺陷小鼠为模型，结合大剂量补充外源瘦素实验表明了RA是通过提高瘦素敏感性减轻体重。

为探索RA作用的靶点，该研究采用分子相似性算法，表面等离子共振（SPR），分子对接及体外酶活实验表明，RA是一种PTP1B的非底物竞争性抑制剂。同时分子实验证明RA可激活瘦素下游信号通路，至此，研究人员证明了RA是通过抑制PTP1B的活性来增加瘦素的敏感性，进而减轻小鼠的体重。

为验证RA的作用靶点PTP1B与衰老的关系，通过ptp1敲除酵母菌株发现，ptp1敲除完全消除了RA延长酵母寿命的效果，并且ptp1单拷贝杂合二倍体菌株可显著延长寿命；进一步在细胞水平上验证了PTP1B的特异性抑制剂以及PTP1B的敲低可延缓人源细胞的衰老，以上结果表明PTP1B可能是一个潜在地调控衰老和肥胖的靶点。

肥胖和衰老具有相似的表型，包括线粒体功能受损，免疫力减弱，组织和身体成分的改变以及全身炎症增强，这提示二者之间或存在共同的发生机制。瘦素与肥胖有关，其可抑制食欲和增强能量消耗，对能量稳态和体重控制至关重要。肥胖个体中瘦素水平异常升高且普遍存在瘦素抵抗的现象，在老年人中也观察到该现象。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可负调节瘦素和胰岛素信号通路转导，抑制PTP1B可通过改善瘦素及胰岛素抵抗来降低体重和增强血糖稳态，因此PTP1B成为治疗肥胖和糖尿病的靶点。在该工作之前，PTP1B与衰老的关系并不明确。

该研究一方面揭示了RA是抗衰老和抗肥胖的有效药物，可作为一个强有力的候选药物进一步开发；另一方面发现PTP1B或是可同时调节衰老和肥胖，为今后的药物开发奠定了基础。

北京大学国际癌症研究院谢正伟副研究员和青岛大学朱素杰教授为共同通讯作者，朱杰、安永盼和王昕为本文的第一作者。该研究得到国家自然科学基金，国家重点研发计划和北京自然科学基金的经费支持。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac044

引用本文：

Jie Zhu, Yongpan An, Xin Wang, Liting Huang, Weikaixin Kong, Miaomiao Gao, Jingxiang Wang, Xinpei Sun, Sujie Zhu, Zhengwei Xie, The natural product rotundic acid treats both aging and obesity by inhibiting PTP1B, Life Medicine, 2022;, lnac044, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac044

微信公众号：Life Medicine