华东师大开发光控肿瘤免疫新疗法：术后植入细胞药物工厂

10月28日，澎湃新闻从华东师范大学生命科学学院获悉，26日，国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）在线发表研究论文，以小鼠实验为基础，报告了一种用远红光调控的新型肿瘤免疫疗法，具有潜在的临床转化意义。

该论文的标题是《用于癌症术后免疫治疗的光遗传学控制的免疫治疗定制细胞》（Optogenetic-controlled immunotherapeutic designer cells for post-surgical cancer immunotherapy）。

华东师范大学生命科学学院副院长、国家高层次科技领军人才、国家重点研发计划首席叶海峰研究员是该论文的最后通讯作者。

该研究开发的远红光调控的新型肿瘤免疫疗法既可以解决肿瘤手术切除疗法易复发和转移的问题，也可以避免肿瘤免疫疗法起效慢以及不可控性产生的非特异性免疫过度激活问题，显著地提高肿瘤手术切除治愈率。该疗法开启了免疫抗癌新思路，同时也扩展了光遗传学系统在生物医学领域的应用。

癌症作为世界医学难题，一直困扰着人类，尤其是一些肿瘤极易复发和转移。针对恶性实体肿瘤，手术切除仍然是目前最为推荐的治疗方式，但肿瘤组织难以彻底清除干净，且手术创伤产生的炎症会引发免疫抑制。

作为近年来新兴的一种治疗方式，肿瘤免疫治疗备受人们关注。它通过免激活机体自身的免疫系统去杀伤癌细胞。但该疗法起效较慢，且无法控制免疫治疗剂的释放量，可能会导致免疫系统的过度激活，产生“细胞因子风暴”和休克体征。

如何将手术切除和免疫治疗结合在一起，取长补短？

《用于癌症术后免疫治疗的光遗传学控制的免疫治疗定制细胞》论文10月26日在线发表

在既往研究经验积累的基础上，华东师范大学生命科学学院叶海峰团队通过合成生物学造物致用的思想，融合了光遗传学技术、肿瘤免疫治疗技术以及细胞药物递送技术，开发了一种光控细胞药物工厂——一种远红光可控的、可长期按需精准调控释放免疫治疗剂的免疫调节工程细胞（FILC）。

叶海峰向澎湃新闻解释说，FILC是一种经过人工设计改造、重编程的间充质干细胞。研究人员在该细胞内部装载了远红光调控基因表达控制开关系统。使用730nm LED 发出的远红光，就可以“指挥”该细胞，按需表达、释放免疫调节细胞因子IFN-β、TNF-α、IL-12。所以说，它就是一个经过人工改造的光控智能细胞药物工厂。

在实验中，肿瘤手术切除后，研究人员将该免疫调节工程细胞包裹在生物相容性极高的水凝胶中，经固化后植入肿瘤切除部位，然后通过LED远红光进行每天光照两小时，即可按需调控表达释放免疫调节细胞因子IFN-β、TNF-α、IL-12，从而调动小鼠自身免疫系统杀伤残余的肿瘤细胞，防止肿瘤复发和转移。

该疗法在黑色素瘤切除小鼠模型体内的抗肿瘤功能研究显示，未见肿瘤复发，血清中抗肿瘤相关细胞因子浓度显著升高，脾脏和外周血中NK细胞、CD8+T细胞以及它们的活化细胞占比均显著升高，中央记忆型T细胞占比显著升高；而对照组的肿瘤却复发严重。由此可见，该疗法是通过调动机体内的先天免疫和适应性免疫来发挥抗肿瘤作用的，同时可以诱导长期免疫记忆以防止肿瘤复发。

此外，研究者们还将FILC替换为强表达IFN-β、TNF-α、IL-12三种细胞因子的工程细胞，结果显示，后者发生了免疫系统过度激活，由此验证了光控免疫治疗的精准可控优势。

示意图：光控细胞药物工厂可控表达、释放细胞免疫调节因子，实现可控的肿瘤免疫治疗。

光控肿瘤免疫治疗流程示意图

该研究中，华东师范大学为第一完成单位，生命科学学院2020届博士毕业生于袁欢、2018级博士生武鑫、王美艳副研究员为共同第一作者，华东师范大学生命科学学院叶海峰研究员和同济大学附属杨浦医院蔡丰丰副教授为论文共同通讯作者。

该研究受到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、上海市科委合成生物学重大项目的资助。

据澎湃新闻此前报道，2017年，叶海峰课题组开发远红光调控的转基因表达控制系统，并实现了智能手机远程控制细胞释放胰岛素治疗糖尿病的目标。2018年，该课题组在美国科学院院刊PNAS上报道了远红光调控的CRISPR-dCas9内源基因转录激活装置（FACE），可实现表观遗传操控以及诱导干细胞分化为功能性神经细胞。2020年，该课题组在Science Advances 上报道了一个远红光调控的分割型split-Cas9基因编辑系统（FAST），通过对小鼠肿瘤中的致癌基因进行编辑，成果实现了光控抑制肿瘤生长。2021年，该课题组在Nature Biotechnology 上报道了新一代高灵敏光遗传工具REDMAP技术。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33891-9