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“单胺假说”提出近60年后，抗抑郁药物研究取得重大理论突

BioArt微信公众号

2022-10-28 09:56

抑郁症是一种常见神经精神系统疾病，以长期反复出现的心境低落痛苦绝望、缺乏正常快乐体验、丧失以往兴趣爱好、悲观厌世自卑自责、甚至具有自杀倾向等为主要症状，伴随着睡眠障碍、食欲下降、内分泌紊乱等一系列的神经官能症。抑郁症发病率近年来发病率逐年增高，受到广泛的重视。

2022年10月28日，Science在线发表了南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合团队的研究：Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN，该研究对抑郁症经典假说“单胺理论”具有革新意义。

图片来源：BioArt微信公众号。

自从1954年第一个抗抑郁药物异丙肼在临床被发现以来，科学家逐渐意识到，抑郁症主要是因为大脑中突触间隙的5-羟色胺神经递质减少，增加突触间隙5-羟色胺能够治疗抑郁症。以通过抑制单胺氧化酶发挥作用药物，被归为第一代抗抑郁药物。但是单胺氧化酶靶点缺乏特异性，会导致严重的副作用。异丙肼也于1961年早早地退市，第一代抗抑郁药物基本上已经不再使用。异丙肼的发现激发了科学家开发抗抑郁药物的热情，很快在1956年第二个抗抑郁药物丙米嗪被筛查出来。由于这一类药物具有吩噻嗪类三环结构，被称之为三环类抗抑郁药物，也是第二代抗抑郁药物。后来研究发现，第二代抗抑郁药物主要通过抑制5-羟色胺转运子（SERT）和去甲肾上腺素转运子（NET）对突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收，升高突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度发挥抗抑郁作用。但是第二代抗抑郁药物具有较多的副作用，例如用量不当会导致丙米嗪中毒。但是科学家在这个基础上提出了抑郁症经典“单胺假说”：抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降；升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。

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随后基于“单胺假说”，美国礼来公司开发了选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂氟西汀，在1987年一经上市震撼了市场。氟西汀临床抗抑郁效果更加显著，副作用更少，是重磅炸弹级药物，年销售额超100亿美元，至今为临床一线抗抑郁药物。因而，基于选择性抑制SERT的药物被归为第三代抗抑郁药物。

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然而基于“单胺假说”开发的抗抑郁药物都有一个缺点，就是延迟起效。比如说在临床上患者服用选择性SERT抑制剂氟西汀需要2-4周才开始显现疗效，这严重阻碍了重症抑郁患者的发作急性期的治疗。此外，这一类药物还具有有效率低、仅部分患者有效，疗效不稳定，部分患者无效，甚至会加重症状导致自杀。这些副作用的主要原因是阻断突触后组织（包括皮层、海马等）5-羟色胺转运子，升高5-羟色胺浓度，激活5-羟色胺受体，发挥抗抑郁作用；但是同时阻断中缝背核5-羟色胺能神经元体树突的5-羟色胺转运子，升高中缝背核5-羟色胺，激活5-羟色胺自身受体负反馈作用，诱导抑郁。这个平衡就导致了氟西汀等早期没有效果，需要等到中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏后，才能显现抗抑郁效果。另外，中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏的不稳定，也导致了部分患者无效、疗效不稳定等其它缺陷。

如何克服这个问题呢？周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队通过多年研究，发现在中缝背核区SERT与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）高度共定位，而在突触后部位基本不存在SERT-nNOS共定位。在慢性应激后，中缝背核SERT与nNOS偶联增加，导致细胞膜SERT膜定位减少，细胞间隙5-羟色胺浓度增高，激活5-羟色胺自身受体，增加负反馈抑制5-羟色胺能神经元放电，导致突触后部位突触间隙5-羟色胺减少，诱发抑郁。解开SERT-nNOS偶联，增加中缝背核细胞膜SERT，减少细胞间隙5-羟色胺，降低负反馈，刺激5-羟色胺能神经元放电，导致突触后部位突触间隙5-羟色胺浓度急剧增加，不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏，发挥快速抗抑郁作用。

根据这个新靶点，该团队合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7，发现ZZL-7在注射后2小时发挥抗抑郁作用，是一种新的具有快速起效的候选抗抑郁药物。近年来，氯胺酮被发现通过阻断NMDA受体，发挥快速起效抗抑郁效果。但是，氯胺酮被称为“K粉”，是一种毒品，具有成瘾、致幻等严重的副作用，严重限制了其应用。而本研究发现了一个全新的快速起效的抗抑郁靶点，其解偶联剂能够快速起效，无氯胺酮类似的副作用，并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷，发展全新一代抗抑郁药物。