【学术前沿】STTT| 刘芝华/吴楠揭示脂质代谢在癌症转移过程起重要作用

尽管人们认识到癌细胞通过重组脂质代谢来存活和繁殖，但脂质代谢在转移中的作用仍不清楚。

2022年10月24日，中国医学科学院北京协和医学院刘芝华（中国细胞生物学学会肿瘤细胞生物学分会副会长）及北京大学吴楠共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Dysregulated ceramides metabolism by fatty acid 2-hydroxylase exposes a metabolic vulnerability to target cancer metastasis”的研究论文，该研究表明脂肪酸2-羟化酶引起的神经酰胺代谢失调暴露出靶向癌症转移的代谢脆弱性。该研究使用食管鳞状细胞癌(ESCC)作为肺转移模型，发现在具有高转移潜力的ESCC细胞亚群中，催化游离脂肪酸(FAs)羟基化的脂肪酸2-羟化酶(FA2H)富集，而FA2H的降低显著减轻了转移病灶。此外，FA2H表达增加与ESCC患者生存率差呈正相关。脂质组学分析发现，两种二氢神经酰胺- Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)在FA2H耗尽的转移性ESCC细胞中增加。给药后，Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)可损害小鼠实验性转移模型中明显转移的形成。

该研究发现FOXC2和FA2H在转移性ESCC细胞群和ESCC标本中共同上调，并进一步通过实验验证了FA2H的表达是由FOXC2在转移性ESCC细胞中的转录诱导的，而FOXC2在转移性ESCC细胞中由肿瘤坏死因子α (TNFα)本身上调。肿瘤坏死因子α是肿瘤微环境中的一种关键的促转移细胞因子。综上所述，TNFα-FOXC2-FA2H是一种新的促进转移的信号轴，其下游产物二氢神经酰胺可能是一种有前景的干预转移的药物。

由于转移具有代谢依赖性，在关键代谢过程中干预功能失调蛋白的功能可以预防和/或治疗细胞系来源或患者来源的异种移植瘤模型的转移。最近的研究报道，单羧酸转运蛋白1 (MCT1)，运输细胞外乳酸到肿瘤细胞，增加循环中的黑色素瘤细胞，促进转移性病变的形成。当MCT1抑制剂AZD3965给药于小鼠和患者源性黑色素瘤模型时，黑色素瘤细胞的转移潜能明显受损，而不影响原发部位的皮下生长。尽管越来越多的证据强调转移性癌细胞的独特代谢特性，但代谢和转移性形成之间的联系尚未完全了解。

脂类一般分为脂肪酸(FAs)、三酰甘油、甘油磷脂、鞘脂和类固醇，它们分别是构建生物膜、储存能量和传递信号所必需的。近年来，肿瘤发生和发展过程中的脂质代谢功能失调引起了越来越多的关注。脂类摄取、从头合成和分解代谢的关键酶在不同的癌症类型中异常过表达或过度激活，从而维持肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。CD36（也称为FA转导蛋白酶）将多不饱和脂肪酸递送到细胞中，其表达增加表明癌症患者的预后较差。在机制上，CD36在转移引发细胞群中富集，高脂肪饮食促进了CD36的转移潜力高细胞。

有趣的是，阻断CD36的中和抗体显著减轻了黑色素瘤和乳腺癌的转移。关于FA的生物发生，三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACLY），乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）是催化脂质产生的三种关键酶，其前转移功能在多种癌症环境中被报道。目前正在进行三项II期临床试验，以评估FASN抑制剂TVB-2640作为单一药物，用于携带KRAS突变的非小细胞肺癌（NCT03808558），或与紫杉醇和曲妥珠单抗协同作用治疗晚期HER2乳腺癌患者（NCT03179904），以及结合治疗首次复发星形细胞瘤患者的TVB-2640和贝伐珠单抗（NCT03032484）。

脂质的分解代谢也参与转移。单酰基甘油脂肪酶（MAGL）催化单酰基甘油（MGs）裂解为游离FA，被证明可以加速侵袭性状，包括转移。MAGL的催化位点被JZL184不可逆地阻断，导致肺癌、乳腺癌和前列腺癌细胞转移电位受损。这些发现强调了转移性癌细胞严重依赖特定的细胞内脂质，从而促使进一步研究重新连接的脂质代谢如何导致转移。

ESCC中TNFα激活的FOXC2-FA2H轴调控神经酰胺代谢重编程的工作模型（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

由于肺易发生转移病灶，作者从ESCC细胞系KYSE30和KYSE450(分别以K30P和K450P命名)中建立了两组具有高肺转移潜力的细胞群-分别为K30LM3和K450LM2。在亲本细胞(K30P和K450P)与转移细胞(K30LM3和K450LM2)之间差异表达的基因中，脂肪酸2-羟化酶(FA2H)在转移细胞中表达增加。FA2H负责在游离FAs的C-2位置上添加一个羟基生成2-羟基FAs，其产物进一步转化为鞘脂和糖鞘脂的一个分支。FA2H及其催化产物在生理条件下在表皮和神经系统中起着至关重要的作用，观察到FA2H的突变与痉挛性偏瘫和脑白质营养不良有关。

近年来，FA2H在几种癌症中也起作用的证据越来越明显。在神经鞘瘤细胞系D6P2T中，FA2H参与cAMP诱导的细胞周期中止。沉默FA2H加速了胃癌、结直肠癌和乳腺癌细胞的增殖。此外，FA2H的增加减弱了胃癌细胞对顺铂治疗的耐药性，使人癌细胞对抗肿瘤药物PM02734的难耐性降低。此外，与鳞癌和神经内分泌癌组织相比，FA2H在肺腺癌组织中高表达，从而导致2-羟基HexCers的积累。

FA2H还被报道能促进乳腺癌细胞系MDAMB-231和MCF-7的体外迁移。这些结果表明，FA2H可能是控制癌细胞存活的关键酶；然而，FA2H在癌症生物学中，特别是在转移中的功能和调节机制仍有待进一步研究。随后，作者研究了FA2H如何调控ESCC转移，并发现TNFα激活的FOXC2-FA2H轴是一种新的促进ESCC细胞转移的信号轴。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01199-1

原标题：《【学术前沿】STTT| 刘芝华/吴楠揭示脂质代谢在癌症转移过程起重要作用》

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