Science：重写遗传密码，利用细菌抵御病毒攻击

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大肠杆菌作为一种重要的模式工业微生物，在医药、化工、农业等方面具有广泛的应用。近 30 年来，多种代谢工程改造的新策略和新技术，被用于设计、构建和优化大肠杆菌细胞工厂，极大地提高了生物法合成化学品的生产速率和产量。

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作者：kope

通过部分重写细菌中的遗传密码，两组研究人员发现他们可以阻止入侵的病毒，这些病毒必须劫持微生物的遗传机制才能复制。“这些都是向前迈出的重要一步，”曼尼托巴大学的合成生物学家Ned Budisa说：“这两件作品都有很大的技术前景。

探索遗传密码

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几乎每个生物都依赖于相同的遗传密码。三个DNA核苷酸的各种序列，称为密码子，告诉细胞哪个氨基酸安装在蛋白质中的位置。所谓的转移RNA或tRNA读取密码子并按照它们的指令起作用。每种类型的tRNA都携带一种特定的氨基酸，只有当它识别出正确的密码子时，它才会将其添加到生长的蛋白质链中。细胞还携带三种停止密码子，告诉它们何时停止制造蛋白质。

由于生物体共享这种遗传编程语言，因此它们可以通过从其他生物体获取基因来获得新的能力。这种通用语言还允许研究人员将人类基因插入细菌中，诱使细胞制造胰岛素等药物。但是，通用的遗传密码使细胞容易受到病毒和质粒等闯入者的侵害，这些DNA片段在细菌内部繁殖，并且可以在它们之间传递基因。

多年来，研究人员一直试图阻止这种流量。2013年，哈佛医学院的合成生物学家乔治·丘奇（George Church）及其同事对大肠杆菌进行了基因调整，用另一个版本取代了它的一个终止密码子。研究小组修改了细菌的tRNA，因此当它读取原始的终止密码子时 - 例如，在入侵病毒的基因组中 - 它会安装一种不适当的氨基酸，损害病毒蛋白。修饰的微生物可以安全地合成自己的蛋白质，但对几种病毒和质粒具有抗性。

人造大肠杆菌

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去年，剑桥大学的合成生物学家Jason Chin和他的团队更进一步。他们换掉了大肠杆菌中的相同终止密码子，但他们增加了另一层保护。他们用两个不同的丝氨酸密码子替换了微生物基因组中氨基酸丝氨酸的两个密码子。然后，他们删除了能够识别原始丝氨酸密码子的tRNA。这种被称为Syn61Δ3的改良细菌菌株无法读取入侵者中发现的两个丝氨酸密码子，帮助它摆脱了感染细菌的病毒。

丘奇和尼格斯的团队也采取了类似的策略。研究人员赋予Syn61Δ3修饰的tRNA，这些rna误读了入侵病毒携带的两个丝氨酸密码子，插入亮氨酸而不是丝氨酸。研究小组在7月份透露，与最初的Syn61Δ3相比，改变后的微生物对科学家从环境样本中摘取的12种病毒的抵抗力更强。丘奇说，这篇论文“展示了一种使任何生物体对所有病毒产生抗药性的方法，而且只有一步之遥。通过重新编码转基因生物，研究人员可能会阻止其他生物获得它们的DNA。这种细菌还可以帮助生物学家研究遗传密码本身的进化。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add8943

未曾出现的聚合物

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近乎普遍的遗传密码定义了基因中的密码子与蛋白质中的氨基酸之间的对应关系。重构的大肠杆菌遗传密码的结构，创建了正交遗传密码，限制了合成遗传信息逃逸到自然生命中。开发正交和相互正交的水平基因转移系统，允许在使用相同遗传密码的生物体之间转移遗传信息，但限制了使用不同遗传密码的生物体之间的遗传信息转移。

将重构代码锁定到合成生物体中可以完全阻止移动遗传元件的入侵，这些遗传元件携带自己的翻译因子，并成功地侵入具有规范和压缩遗传密码的生物体。此前对于大肠杆菌的利用，仅局限在自然界中存在的物质上，无法满足人们对于化工生产的需求。长期以来，科学家一直努力改造大肠杆菌，试图让它按照人们的设计合成自然界中未曾出现的聚合物。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add8943

https://www.science.org/content/article/rewritten-genetic-code-allows-bacteria-fend-viral-attacks

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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