诺华回应基因疗法Zolgensma早期论文被撤稿：对疗效仍充满信心

· 今年6月，Zolgensma临床试验在中国启动。牵头医院方面认为，论文被撤稿有客观原因，而对药物临床效用进行评价还为时过早。

诺华Zolgensma注射液。

诺华公司（Novartis）开创性基因替代疗法Zolgensma，已在全球40多个国家获批上市，被证明可用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。然而日前，为该疗法奠定基础的一篇临床前早期研究论文，因数据不准确问题被《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）杂志宣布撤回。据通告披露，接受治疗的11只小鼠中，只有1只存活期超过250天，而不是原先所写的6只。

对此，诺华公司向澎湃新闻（www.thepaper.cn）回应称，“诺华对其基因疗法的疗效和安全性仍充满信心。迄今为止，来自多项研究的强大临床数据资料和超过2300名患者的真实世界经验证明了这一点。”

这篇论文题为《通过产后早期递送SMN拯救小鼠模型中的脊髓型肌萎缩表型》，在线发表于2010年2月。通讯作者Brian Kaspar当时就职于俄亥俄州立大学，后来创办了AveXis公司，研发出SMA基因疗法AVXS-101（Zolgensma）。2018年，诺华以87亿美元收购该公司，继续改进该疗法。

根据撤稿通知，论文作者去年提醒期刊注意论文中图1e的不准确之处，这是一条Kaplan-Meier曲线，代表接受 scAAV9-SMN基因治疗或对照接受scAAV9-GFP基因治疗的脊髓性肌萎缩症小鼠的存活率。今年，作者又提供了该图的原始源数据文件，证实报告的小鼠寿命和实验动物的入排存在多处不准确。“根据审稿人和编辑对数据的评估，我们认为图 1e 和相关文本中的不准确程度破坏了对研究的充分信心。”

图1e数据不准确，仅一只接受scAAV9-SMN基因治疗的小鼠存活期超过250天。

“此研究发生在AveXis公司成立之前，该公司后来被诺华公司收购。在2021年得知源头数据存在差异后，诺华向该论文的第一作者以及进行相关研究的学术机构通报了该出版物应该被更正或撤回。”诺华公司表示，由于诺华的申报材料中引用了该研究的部分数据，诺华向当时正在审核或批准Zolgensma材料的卫生当局通报了该情况。此外，诺华删除了有关资料中对该出版物的提及与引用，并通知了外部相关方进行相同操作。

“作为出版商，我们的职责是评估我们发表的研究的稳健性并确保科学记录的真实性。导致撤稿的期刊审查过程没有解决可能的学术不端行为。”《自然-生物技术》发言人回应澎湃新闻称，诺华公司没有参与撤稿的决定，Zolgensma治疗有效性的评估也与撤稿无关。

针对所有作者反对撤稿的理由，该发言人表示，“有关导致撤稿的期刊审查过程的详细信息是保密的。”澎湃新闻记者同时联系了上述论文的部分作者，截至发稿前未收到回复。

2019年5月，Zolgensma获得美国FDA批准上市，用于治疗2岁以下SMA患者。高达212.5万美元的价格创下全球最贵药品记录，引发热议。在此次新药上市申请过程中，诺华也被指存在CMC（化学成分生产和控制）相关数据操控的争议。

FDA方面认为，被篡改的数据可能影响一期临床试验结果，但似乎并不影响对动物毒理学研究或三期临床试验结果的解释。虽然诺华直到产品获批才通知FDA这一问题，但该问题几乎不会阻碍Zolgensma最终获批上市。诺华事后声明称，有问题的检测方法仅用于初始产品测试，并未用在发布的商业化产品中。

此前获批的SMA治疗药物Nusinersen和Risdiplam，均通过修饰SMN2的剪接来增加SMN蛋白的产量，需要连续给药。而Zolgensma则是一种基因替代疗法，通过腺相关病毒9型（AAV9）载体将人的SMN cDNA递送到靶运动神经元细胞中，使其得以表达SMN蛋白，替换遗传导致的SMN1基因功能缺损。它只需一次静脉注射给药，就有望阻止疾病进展，实现长期缓解甚至治愈。

2018年，脊髓性肌萎缩症被列入国家第一批罕见病目录。今年6月，作为全球III期临床STEER研究的中国部分，Zolgensma（OAV101）临床试验在北京大学第一医院正式启动，面向2至18岁初治2型脊髓性肌萎缩症。北京大学第一医院相关工作人员表示，论文被撤稿有客观原因，而对药物临床效用进行评价还为时过早，因而婉拒了澎湃新闻记者采访。