《自然》子刊：科学的“辟谷”延寿思路

原创 奇点糕 奇点网

说起热量限制，不管是减肥人士还是健康达人，都要举起小手准备答题。通过禁食等方式让机体“保持饥饿感”、限制卡路里摄入，在多种模式生物身上已被证明具有减体重、控血糖、抗衰老、延寿命的效果。

不过，“管住嘴”这件事的难度，想必大家自己心里都有数。面对烤翅、薯片、奶茶的诱惑，那可是“招手即停。奇点糕每次下班逛到超市的点心区、熟食区、零食区，就感到一阵眩晕，仿佛这里是红灯区。

咱还有药可救吗？

有，这个可以有。厦门大学的林圣彩院士团队与邓贤明团队联手合作，研发了模拟禁食的药物aldometanib，中文译名也很形象，为“辟谷精”。

aldometanib是一种新型AMPK激活剂，通过抑制醛缩酶与1,6-二磷酸果糖（FBP）的结合，产生类似于饥饿或热量限制的假信号，从而特异性地激活细胞溶酶体中的蛋白激酶AMPK。aldometanib不仅具有降糖、减肥的效果，还能够有效缓解小鼠的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，长期服用可以显著延长小鼠的健康寿命[1]。

文章于昨日发表在《自然·代谢》期刊上。

论文首页截图

AMPK是真核细胞中高度保守的、最重要的能量感受器，可以感知细胞内葡萄糖水平和能量状态的变化。当葡萄糖匮乏以及AMP/ATP 、ADP/ATP比率增加时，AMPK即被激活。

AMPK被激活后，可调控多条下游通路以维持稳态，能够抑制脂肪合成、促进脂肪分解等，还与促进自噬、抑制炎症反应等抗衰机制相关。这些使得AMPK成为糖尿病、脂肪肝、肥胖等代谢紊乱疾病的潜在治疗靶点，热量限制的威力也是通过激活AMPK来实现的[1]。

不过，2017年时，林圣彩院士团队找到了激活AMPK的一条独特途径，即溶酶体通路（命名为“林通路”）。他们发现，醛缩酶是细胞感受葡萄糖饥饿的重要传感器。不管能量是否匮乏（即不依赖于AMP/ADP比率），当葡萄糖水平降低时，醛缩酶便不再与果糖1,6-二磷酸（FBP）结合，而是特异性地激活溶酶体中的AMPK[2]。

醛缩酶（Aldolase）感受葡萄糖水平，从而特异性调节溶酶体中的AMPK[2]

后续研究表明，热量限制饮食以及降糖药物二甲双胍，都是以这条独特通路来激活AMPK。前者引发葡萄糖饥饿，而后者则是通过与蛋白PEN2结合，来激活溶酶体中的AMPK[3]。在这种情况下，可以避免广泛激活AMPK或者过度抑制线粒体（为了提高AMP水平）所带来的不良反应，并获得多方面的健康收益。

这次，林圣彩和邓贤明等人试图从溶酶体通路上寻找突破口，通过抑制醛缩酶与FBP的结合，给细胞营造热量限制的假象，激活AMPK。

他们在5000多种化合物中筛选并进行优化后，得到化合物aldometanib，具有最佳的醛缩酶抑制效果。

体外实验结果表明，在人胚胎肾细胞（HEK293T）、小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）、小鼠原代肝细胞以及小鼠原代骨骼肌细胞中，aldometanib富集于溶酶体，推断可能与pH环境有关。当细胞中aldometanib浓度≥5 nM时即可通过溶酶体途径，仅抑制溶酶体中的醛缩酶，并特异性激活溶酶体AMPK。

辟谷精本精

同时，在这些细胞中都没有观察AMP/ATP 、ADP/ATP比率增加，除非aldometanib的浓度达到200 nM及以上。

如此看来，aldometanib确实可以模仿热量限制的“脸”，那是否能够模仿热量限制的“味道”呢？

随后，研究者们在小鼠实验中，对aldometanib的疗效进行一系列验证。

结果显示，无论饮食正常、血糖正常的小鼠，还是高脂饮食的肥胖小鼠，短期服用aldometanib具有降糖效果，能够直接促进葡萄糖吸收从而显著降低空腹血糖、提高胰岛素改善葡萄糖耐量，而不会刺激胰岛素分泌。

辟谷精降糖有一手

对于肥胖小鼠来说，aldometanib能够降低食物摄入量、促进腹股沟白色脂肪褐变、增加每日平均能量消耗、减少肠道脂肪吸收。如果持续给药1个月，便能够显著降低肥胖小鼠的体重、脂肪量和体脂率。

辟谷精减重有一手

不仅如此，aldometanib还能够减轻小鼠的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎症状。一旦敲除肝脏中AMPK，aldometanib便无法在此施展拳脚。

当然，还有大家最关注的寿命这些事。

研究者们在老年小鼠（1岁）的饮用水中添加100 μg/ml的aldometanib，进行长期治疗。结果显示，这些老年小鼠的寿命显著增加，雄性小鼠延长7.4%，雌性小鼠延长7.7%。另外，老年小鼠吃了药后，衰老相关的线粒体功能障碍得到改善，跑步距离、跑步持续时间以及握力也都显著增加，验证了aldometanib的抗衰老作用。

辟谷精抗衰有一手

值得注意的是，与其它无特异性激活AMPK的药物相比，aldometanib不会引起小鼠发生心肌肥大[4]，治疗中并没有观察到心电图异常或心功能不全。而与同样走溶酶体途径激活AMPK的二甲双胍相比，aldometanib的作用范围更加广泛。二甲双胍的效果局限于肝脏、肾脏、肠道， aldometanib则可以进入到多个组织和器官中。

总体来说，林圣彩和邓贤明等人基于热量限制激活AMPK的独特途径——溶酶体途径，开发了一种新型AMPK激活剂，给细胞传递饥饿的假信号，从而获得热量限制饮食所带来的多方面且安全的健康收益。在小鼠身上，aldometanib具有降糖、减肥、延寿等功效，无明显副作用。

研究者们对aldometanib寄予期望，认为这些特性使其有望被开发为治疗人类代谢疾病的新药。奇点糕也是满怀期待，吃吃喝喝啥事儿不耽误，吃药就能骗过AMPK、让身体以为咱在禁食，可以偷着乐了。

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参考文献：

[1] https://www.nature.com/articles/s42255-022-00640-7#MOESM1

[2] Zhang, CS., Hawley, S., Zong, Y. et al. Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase mediate glucose sensing by AMPK. Nature 548, 112–116 (2017).

[3] Ma, T., Tian, X., Zhang, B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature 603, 159–165 (2022).

[4] Myers, R. W. et al. Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy. Science 357, 507–511 (2017).

本文作者丨张艾迪

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