Life Med观点 | 持续给与抗氧化药物治疗肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进行性、致命性的神经系统变性疾病，累及运动神经元，导致肌肉无力和萎缩，症状出现后中位生存期仅约2-4年。全球ALS年发病率约1.5-2.4/10万。目前缺乏有效的疾病修饰疗法。利鲁唑（Riluzole）是唯一被所有药品监管机构批准的治疗ALS的药物，但仅能延长生存期约3-5个月，新药研发迫在眉睫。 

氧化应激是ALS的重要病理生理机制和潜在治疗靶点。抗氧化药物被用于ALS治疗的试验研究。依达拉奉（Edaravone）是临床上治疗急性缺血性脑卒中的药物，因其抗氧化作用而被尝试用于治疗ALS。在两项3期随机对照试验（RCT）中，依达拉奉治疗24周可使早期ALS患者的功能衰退延缓30% ，于2017年获美国FDA批准成为第二种治疗ALS的疾病修饰药物。RCT研究是在严格筛选的符合理想条件的受试者中开展。近期德国一项观察性研究在现实世界中重新评估了依达拉奉的疗效，在所有ALS患者或早期患者中，均未观察到任何获益，包括疾病进展速度、生存期和无机械通气时间等。

为什么在理想世界中观察到的疗效在现实世界中未能重现？一个合理的解释是，依达拉奉的治疗效果被现实世界中众多混杂因素的影响所掩盖。一个关键因素是现有治疗方案中依达拉奉暴露时间短。目前市面上的依达拉奉是静脉制剂，在上述试验中，依达拉奉的用法是60mg/天静脉滴注，每28天为1个疗程，每个疗程仅前10天用药（第1个疗程为前14天用药）。因此，患者每个疗程中有18天完全无药物暴露；在10天用药期，依达拉奉60mg静脉给药8小时后血药浓度几乎检测不到，每天至少16小时血药浓度不足。这意味着患者有效浓度依达拉奉暴露的时间不足20%（图1）。ALS是一种慢性进行性疾病，氧化应激持续存在并逐渐加重，维持稳定、充足的血药浓度是突破现实世界中混杂因素的掩盖、有效治疗疾病的必要条件。

长期静脉输液可导致输液相关不良事件，依从性差，口服制剂更适合长期、多次给药。近期几种依达拉奉口服制剂相继问世，如依达拉奉固体分散片，生物利用度良好。口服依达拉奉混悬液（Radicava ORS）近期获FDA批准，推荐剂量为105 mg/日。该剂量下药代动力学与60mg静脉制剂相似，给药方案也相同。该条件下，Radicava ORS的充足药物暴露时间仍不足20%。依达拉奉长期、多次给药是否可有效治疗ALS仍有待回答。

其他抗氧化应激药物同样令人期待。苯丁酸-牛磺酸二醇钠（PB-TURSO）在2期临床试验中使ALS患者功能衰退减缓25%，生存期延长18个月，近期获加拿大卫生部条件性批准，3期试验正在招募中。Verdiperstat已获FDA和欧洲药监局授予的治疗多系统萎缩的孤儿药和快速通道资格，该药治疗ALS的2/3期临床试验正在进行中。 

综上，维持充足、稳定的抗氧化药物的血药浓度可能是有效治疗ALS的必要条件，是连接理想世界和现实世界的桥梁；口服试剂为实现这一条件、有效治疗疾病带来希望，也为其他慢性神经系统变性疾病（如阿尔茨海默病）的治疗带来机遇。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac042

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