【科学普及】认识细胞周期，寻找战胜癌症的利剑

原创 陆蒙 孔令敏等 细胞世界 收录于合集 #细胞工程与转基因 18个

“好好儿的一个人，怎么就得癌症了呢？”生活里听过或说过这句话的人不在少数。癌症的特征在于正常细胞演变到肿瘤细胞的过程中获得了特别的能力，当中就包括由于细胞周期严重失调而使肿瘤细胞拥有了无限增值的能力。因此，研究调控肿瘤细胞无限增殖的机制，有助于寻找新的治疗方案与策略。

细胞周期是如何走向失调？我们是否能做到“拨乱反正”？这些问题里也许就隐藏着对抗癌症的利刃。

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什么是细胞周期

早前学界普遍认为细胞周期分为分裂期和静止期两个阶段，分裂期是细胞周期中的主要阶段，其余时期细胞都处于静止状态。1951年， 科学家Haward用放射性同位素P32标记蚕豆根尖细胞的DNA，利用放射自显影技术发现：细胞在分裂期前就检测出含有P32，即此时细胞并非静止而是发生了DNA合成，由此首次提出完整的细胞周期，包括分裂期和分裂间期。间期极为重要，其间会进行非常活跃的蛋白质和核酸等物质的合成，为细胞分裂积极准备。

现在，我们清楚地知道，细胞周期就是连续分裂的细胞从上一次分裂结束起，到下一次分裂结束止所经历的全部过程。细胞周期严格按照“间期（G1-S-G2）-分裂期M”的规律连续循环进行，来完成细胞周期的本质性事件：基因组DNA的复制，并将已经完成复制的DNA进行分配。

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谁在调控细胞周期

细胞周期的循环规律能够顺利实施，有赖于“守护者”细胞周期调控系统和细胞周期检测点。它们不但保障了细胞周期的精细运行，还能对细胞所处的环境条件做出修正，最终使得基因组DNA及时、准确地复制和分离。

先说细胞周期调控系统，它的基本构成从酵母到人类的所有真核细胞都是高度保守的，由一类直接或间接参与细胞周期调控的基因所组成，包括：细胞周期蛋白cyclin，细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，Cdk），Cdk活化激酶（Cdk-activating kinase，CAK）和Cdk激酶抑制剂（Cdk Inhibitor protein，CKI）。

研究发现，“细胞周期蛋白—细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-Cdk）”是细胞周期调控系统的核心，不同的cyclin与不同的Cdk结合来调控细胞周期的不同阶段事件[1]。

如果将细胞周期比喻成一辆跑车，cyclin是汽油，Cdk则是发动机引擎。跑车的运行离不开汽油，但引擎是整辆车的核心——cyclin周期性的表达和降解将直接引发cyclin与Cdk复合物周期性的活化和失活，导致不同的Cdk活化，从而发动引擎，促进细胞周期进程中特定的细胞事件发生，使细胞周期沿G1-S-G2-M的顺序循环进行。而加速系统CAK和刹车系统CKI可直接调节引擎的动力，影响跑车的行进。

总之，cyclin、CAK与CKI分别行驶正调节和负调节作用，维持着Cdk的稳态。

图1 细胞周期调控系统

细胞周期调控的核心是Cdk，Cdk的活性依赖于cyclin、CAK和CKI。不同的cyclin-Cdk复合物和CKI在细胞周期的不同时期（G1、S、G2、M）发挥作用，共同调控细胞周期的进展。

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细胞周期检测点：不可或缺的信号灯

细胞周期检测点就好像信号灯，指挥着跑车（细胞周期）的行驶。在细胞周期进行过程中，G1期、S期、G2期和M期都分布有不同的检测点，包括未复制DNA检测点、纺锤体组装检测点、染色体分离检测点和DNA损伤检测点。

检测点是怎么起作用的呢？

举个例子，G1期到S期的调控点――限制点（restriction point，R点）是细胞增殖调控的关键点，只有突破R点才能触发S期的DNA复制，实现细胞增殖。正常情况下，G1期在外界生长因子的作用下，DNA无损伤、状态正常，细胞周期检测点会开绿灯放行，跨过检测点，进入S期；若外界环境变化，出现DNA损伤等异常情况，细胞周期检测点会点亮红灯，随后抑癌基因p53基因活化，进而抑制细胞进入S期，或进入暂不分裂的G0期。

总之，细胞周期检验点强化了质量控制，以保证细胞周期进入下一个循环前各时相的每一必需步骤都准确完成。若出现异常，则阻滞细胞周期进程，同时启动DNA修复、细胞凋亡等程序。

图 2 细胞周期检测点

细胞周期检测点是细胞周期顺利进行的保障。当外界环境或者机体内部正常时，细胞周期检测点会显示绿灯，允许细胞周期的正常运行；一旦出现异常情况，细胞周期检测点会立刻显示红灯，暂停细胞周期的运行，直至修复。

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当细胞周期失调

细胞周期失调是癌症的主要特征之一。一方面，肿瘤细胞细胞周期异常表现为cyclin的过度表达，导致对Cdk的正调节作用过强。又或者CKI失活，导致对Cdk负调节作用减弱，造成细胞分化缺乏和细胞过度增殖；另一方面，细胞周期监测点的失职会破坏癌基因与抑癌基因的平衡，激活细胞增殖相关通路，导致细胞过度分裂，最终促进肿瘤的发生和进展[2]。

面对具有强增殖能力的肿瘤细胞，科学家们想方设法及时阻止“跑车”的运行。目前针对细胞周期关键调控因子Cdk的抑制剂在治疗肿瘤方面已经获得了相当的成功。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk4/6已成为治疗肿瘤的重要靶点，其抑制剂帕博西尼（palbociclib）, 瑞博西尼（ribociclib）和玻码西林（abemaciclib）已在临床应用，特别是针对HR+、Her2-的晚期转移性乳腺癌效果明显。

图 3 Cdk4/6抑制剂在肿瘤治疗中的应用[4]

cyclin D＋Cdk4/6可通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白Rb，进而激活转录因子E2F，促进细胞周期从G1期向S期的转换，使细胞不断增殖；Cdk4/6抑制剂的加入则破坏cyclin D-Cdk4/6复合物的作用，阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

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细胞周期治疗，未来可期

Cdk4/6抑制剂真正实现了从基础研究到临床应用的转化，这使得科学家们开始更多地关注肿瘤细胞的细胞周期。一方面，研究者们继续扩展Cdk4/6抑制剂对于肿瘤的治疗，如今，针对Cdk4/6的多种抑制剂，已经在多种类型癌症（如白血病、黑色素瘤、肺癌等）的治疗上进入临床试验阶段；另一方面，研究者们也在寻找与细胞周期相关的新靶点。除Cdk4/6抑制剂外，针对多种细胞周期调控因子的药物也已开始临床试验，包括Cdk7的抑制剂ICEC0942 (CT7001)，WEE1 抑制剂Adavosertib (AZD1775)，ATR抑制剂VX-970，CHK1抑制剂LY2606368和MK-8776等。

随着对细胞周期的研究继续深入，人类还将从中收获什么样的抗癌利器？让我们拭目以待。

图 4 细胞周期研究50年

注：部分图片来自网络

参考文献

1. Peyressatre M, Prével C, Pellerano M, Morris MC. Targeting cyclin-dependent kinases in human cancers: from small molecules to Peptide inhibitors. Cancers (Basel). 2015 Jan 23;7(1):179-237.

2. Matthews HK, Bertoli C, de Bruin RAM. Cell cycle control in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):74-88.

3. Goel S, Bergholz JS, Zhao JJ. Targeting CDK4 and CDK6 in cancer. Nat Rev Cancer. 2022 Jun;22(6):356-372.

4. Anne Fassl, Yan Geng, Piotr Sicinski. CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy. Science. 2022 Jan 14;375(6577):eabc1495.

作者简介

陆 蒙 空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室

孔令敏 空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室

边惠洁 空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室

原标题：《【科学普及】认识细胞周期，寻找战胜癌症的利剑》

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