首次证实：表观遗传药物EZH2抑制剂，通过激活免疫系统治疗膀胱癌

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

膀胱癌（Bladder Cancer，BCa），是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，多数为移行上皮细胞癌。在国外，膀胱癌的发病率在男性泌尿生殖器肿瘤中仅次于前列腺癌，居第２位，而在我国，膀胱癌则居于首位。

膀胱癌如果在早期被诊断出来，治疗的可能性还是很高的，患者5年生存期为77%，但膀胱癌治疗后的复发率高达70%，因此，开发更有效的抗膀胱癌方法成为医务工作者的当务之急。

2022年10月5日，美国西北大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Immune activation is essential for the antitumor activity of EZH2 inhibition in urothelial carcinoma 的研究论文。

该研究首次证实，目前用于治疗淋巴瘤和肉瘤的表观遗传药物 EZH2 抑制剂——他泽司他（Tazemetostat），能够通过激活免疫系统来抑制膀胱癌。研究团队已启动针对晚期膀胱癌的人体临床试验。

该论文的通讯作者、西北大学范伯格医学院的副教授 Joshua J. Meeks 表示，这是第一次发现表观遗传药物 EZH2 抑制剂——他泽司他（Tazemetostat）实际上是通过激活免疫系统起作用的，而不仅仅是抑制肿瘤生长。晚期膀胱癌的生存率极低，但他泽司他的作用机制与其他抗癌药物或疗法不同，这也是表观遗传药物在膀胱癌中的首次应用。

EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，通过其 SET 结构域催化组蛋白H3赖氨酸27的三甲基化修饰（H3K27me3），从而来保持下游靶基因的沉默状态。在许多癌症中，EZH2 高表达且促进癌症发生和恶变。因此 EZH2 成为抗癌药物的理想靶点。

他泽司他由表观遗传药物开发公司 Epizyme 开发。2020年1月，FDA 批准了全球首个 EZH2 抑制剂他泽司他（Tazemetostat）上市，用于治疗不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤（ES）。

他泽司他

EZH2 通常在大多数实体瘤中过表达，通过将肿瘤‘“锁定”在生长状态发挥促癌作用，因此成为癌症有关的主要基因之一。而膀胱癌中最常见的一些基因突变能够让 EZH2 更加活跃，进一步促进膀胱癌发展。

因此，研究团尝试在膀胱癌小鼠模型中抑制 EZH2 基因表达，结果显示，抑制 EZH2 后，膀胱癌小鼠模型的肿瘤显著缩小，且肿瘤中充满了免疫细胞。这表明 EZH2 可能还发挥着抑制免疫系统的作用。接下来，研究团队使用了市售的 EZH2 抑制剂他泽司他（Tazemetostat）来治疗膀胱癌小鼠，结果显示，他泽司他让小鼠膀胱中充满了免疫细胞。当使用没有T细胞的小鼠膀胱癌模型，他泽司他治疗无效，这表明他泽司他主要是是通过激活免疫系统来发挥抗癌效果。

Joshua J. Meeks 表示，他泽司他的耐受性很好，因此可以与其他膀胱癌疗法联合使用。据悉，研究团队正在进行一项针对晚期膀胱癌患者的他泽司他治疗临床试验。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo8043

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