重庆大学张义国团队揭示Nrf1是维护线粒体稳态不可或缺的一个氧化还原决定因子

细胞内活性氧（ROS）是细胞代谢过程中产生的具有高度氧化活性的一类小分子群，即是代谢活动的副产品，也是维持细胞生命活动不可或缺的信号分子，但是不受控制的ROS则是导致炎性衰老或恶性转为癌症的一个重要元凶。

在癌症发生发展过程中ROS充当着“双刃剑”的作用，一方面ROS通过激活癌基因抑制肿瘤抑制基因以及作为信号分子来诱导异常细胞生长和转移来发挥致癌作用，而另一方面ROS积累超过临界点时，通过诱导调控细胞程序性死亡或衰老而起着抑癌作用。因此，研究氧化还原稳态维持对于预防炎性衰老及癌症发生、以及治疗肿瘤都有着关键作用。

近日，重庆大学附属江津医院张义国教授团队在 Redox Biology 期刊发表了题为：Nrf1 is an indispensable redox-determining factor for mitochondrial homeostasis by integrating multi-hierarchical regulatory networks 的研究论文。

该研究揭示了Nrf1作为一个线粒体稳态维持而不可缺失的氧化还原决定因子，通过整合多层级联调控网络来维持细胞氧化还原稳态。

在这项研究中，研究团队发现Nrf1的敲除导致Nrf2蛋白的异常升高，然而Nrf2的升高带来的细胞抗氧化能力的提高但没有控制住细胞的ROS水平；反过来，却致使细胞整体ROS水平显著提升、且远高于Nrf2缺陷细胞的峰值，为此细胞氧化应激指标(包括脂质过氧化水平)均有着较大幅度的增加。进一步研究发现Nrf1能够通过PGC1α、核呼吸因子1和核呼吸因子2决定线粒体稳态的维持。当Nrf1敲除后，细胞出现非常明显的氧化损伤以及数目降低，从而大幅度提高了线粒体ROS产生。更值得关注的是，Nrf1还是线粒体应激响应（UPRmt）机制所必须的一个“质控”因子。

研究团队还发现Nrf1敲除后出现Warburg效应及细胞恶性转化增殖机理，并揭示Nrf1和Nrf2这一对抗氧化转录因子通过负调控UCP2促进ROS的产生并增加能量产出，这也说明Nrf1和Nrf2这一对阴阳调和的转录因子对氧化还原稳态的维持是多角度，多层次的，同时也将抗氧化与能量代谢紧密联系起来。因此，解析了Nrf1敲除致使机体细胞从氧化性分化状态的能量代谢切换、恶性转化为有氧糖酵解的增殖状态表型。

总的来说，在这篇文章中，作者揭示了Nrf2同家族蛋白Nrf1对氧化还原稳态维持发挥的巨大作用，加深了研究人员对Nrf1的理解，同时为进一步研究Nrf1和Nrf2在氧化还原稳态以及失衡应激导致炎性衰老和肿瘤发生发展中的管控作用机制提供了新的思路。

张义国教授20多年专注探究氧化还原阈值决定的“根性”基础科学问题，阐明抗氧化解毒的跨膜转录因子Nrf1（也称Nfe2l1）以及同源家族分子Nrf2/3的细胞生化与其缺失所致不可控炎症恶性转化的病理生理学机制，独树一帜地创建了一套拓扑生物学理论构架，包括新创的四个概念英文词汇（topogon、topovectorial、topoform、topogenetics），解析了“运动性膜蛋白类”（moving membrane-protein）抗氧化转录因子Nrf1翻译后加工机制——取决于其在内质网腔膜内外“跨膜翻转”的拓扑决定元与矢量过程, 即拓扑调节性近膜加工（topology-regulated juxtamembrane proteolysis，RJP），从而揭示了拓扑矢量变化对抗氧化基因调控及生物学功能的影响。这一颠覆性发现，截然不同于信号肽加工（发现者 Günter Blobel 获1999年度诺贝尔奖）更不同于高尔基膜内加工ATF6/SREBP1 （由两位诺奖得主Goldstein 和Brown实验室合作完成）。已被哈佛大学Hotamisligild实验室证实（Cell 171, 1094-1109, 2017）后，逐渐被该领域内国际主流接受认可。

之后，张义国带领的“拓扑生物学”研究团队，仍聚集探索Nrf1/2相关拓扑遗传学与拓扑调控机制，建立了数十套本课题研究所需要的独特细胞株系统及关联动物模型，积累了一系列原创性科研成果。在此原创探究基础上，又与理论物理与系统生物学专家敖平教授合作，探索Nrf1/2-介导氧化还原代谢关联的细胞器互作的核心网络构成、对话反馈、动态变化及其生理-病理调控机制，进而阐明其功能紊乱在自发性衰老恶化病理过程中的作用机制、预测化学干预的优化组合方案。

新近研究发现Nrf1是细胞线粒体内稳态维护而不可或缺的一个氧化还原决定因子; 变异体Nrf1D 则是存在于血浆中的第一个分泌型转录因子。总之，Nrf1是集感知（sensor）、传导（transducer）、效应（effector）“三位一体化”复合型拓扑调控分子，即能感知膜内外糖脂、胆固醇和氧化还原态势变化，直接传导产生应答效应。另外，Nrf1也能管控蛋白酶体各亚基基因转录表达，决定清除氧化损伤“垃圾蛋白质”，从而维护细胞内蛋白质稳态。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102470

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