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同济大学青年科学家，追问心血管再生修复奥秘@“上海科技35U35”唐娟

2022-09-30 21:22

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

原创上海科技上海科技收录于合集#2022u35 5 个 #寻找科技新星 18 个

9月29日是第23个世界心脏日，“万众一心”是今年的主题。由世界心脏联盟确定并创设于1999年，其目的是在世界范围内宣传有关心脏健康的知识，并让公众认识到生命需要健康的心脏。希望更多人关心健康，从“心”开始。

唐娟所在团队研究发现，在心脏发育过程中，心内膜细胞会动脉化，帮助心脏供血。

世界卫生组织数据显示，全球每年心血管疾病导致175万人死亡，占全球死亡人数的31%。全球因心脏疾病而死亡的人数已经超过任何其他疾病。在中国，由心血管疾病引发的死亡人数一直居于首位，其中因心肌梗死引起的心肌细胞丢失而导致的心力衰竭，是心血管病总死亡率不断上升的主要原因。

长期以来，科学界公认，“心肌梗死或心肌受损后不能有效自我修复”，如何修复受伤的心肌，帮助心脏再生，成为科学家需要攻克的难题。

2018年10月，美国干细胞领域大牛Piero Anversa被证实论文造假，“c-kit阳性心脏干细胞分化为心肌细胞”事实上并不存在。多年来，许多重复试验失败，令该学说屡遭质疑，却依然占据着主流。

对其完成“最后一击”的是中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌课题组。当年5月，他们发现，不论是处于心脏的生理稳态还是心肌梗死后，成体小鼠中的内源性非心肌细胞不会形成心肌细胞。

这一结论虽然令人沮丧，却也在意料之中。当时，现任同济大学生命科学与技术学院“百人计划”特聘研究员的唐娟，正在周斌实验室做博士后研究。一年前刚进组时，她便接手了另一个重要课题Sca1+心脏干细胞的命运研究，成功搭建起小鼠的谱系示踪模型。在随后的三年里，她一步步探索Sca1+细胞在心脏和血管中的转分化情况，尽管仍然没有发现分化出心肌细胞，却为血管再生修复提供了新的见解。

凭借一系列出色的工作，今年8月底，唐娟入选了第二届“上海科技青年35人引领计划”。

在9月29日“第23个世界心脏日”前夕，唐娟接受了本次采访。

唐娟现任同济大学生命科学与技术学院“百人计划”特聘研究员。

讲述细胞命运的“完整故事”

多细胞生物的生长发育基于细胞分裂和分化。在一定的生理或者病理条件下，某些终末分化的成体细胞也会发生去分化（dedifferentiation）或者转分化 ( transdifferentiation)，变为另外一种细胞或组织类型，例如肿瘤的发生、心脏成纤维细胞再编程转分化为心肌细胞等现象。由于胚胎干细胞存在伦理的争议，成体干细胞日益被视作人体组织再生的解决方案。

单个细胞及其所有后代细胞的分化和发育活动，被称作细胞的命运决定。细胞谱系示踪可以追踪和观察这一过程。

2018年12月，一篇题为“成年小鼠心脏中Sca1+心脏祖细胞的命运图谱”的论文以“research letter”的形式发表在国际心血管领域顶尖期刊《Circulation》上，唐娟是第一作者。研究使用Cre-loxP 介导的谱系示踪技术，发现在正常生理和心脏损伤模型中，成体Sca1+心脏干细胞并不转分化为心肌细胞，但具有转分化成血管内皮细胞和成纤维细胞的潜能，从而通过血管新生促进心脏修复。

同期共有5篇Sca1+心脏干细胞相关研究发表，得出了一致的结论。哈佛大学教授理查德·李（Richard T. Lee）撰写专题评论指出，谱系示踪技术的发展改变了原有的认知，形成新的共识，“这本质上就是科学的过程……我们应该为在本期刊物中从事成体干细胞研究的研究人员鼓掌，而那些开启这场冒险的研究人员同样值得掌声。从长远来看，科学更像是一项团队运动，而不是个人运动。”

唐娟与学生

回望这段经历，唐娟则更加意识到，重要的科研工作往往十分考验时效性，“如果没有及时完成，即使再重要，等别人已经发表了，可能就没用了。”她也认为，对心脏成体Sca1+干细胞转分化为心肌细胞潜能的否定，主要源于技术的进步，但科研人员应该具备勇于质疑权威的科学精神。

完成Sca1+心脏干细胞的工作后，唐娟并没有放下。她注意到血管周边的基质细胞也表达Sca1+，好奇它在血管中的作用。早在2004年就有研究表明，通过移植Sca1+细胞，可以分化为平滑肌细胞，从而影响血管再生修复。可当她构建了小鼠的血管轻微损伤模型后，却没有追踪到Sca1+干细胞向平滑肌细胞分化。

“一开始看到negative的结果，有点沮丧，但其实这属于固定思维，后来一想，触发转分化的机制，可能会受到不同的微环境和条件的影响。”唐娟说。果然，在血管严重损伤的模型下，当大量的平滑肌细胞凋亡后，观察到了Sca1+细胞的分化。

做到这一步，唐娟还希望继续深入挖掘。血管中的Sca1标记了多种细胞，包括内皮细胞、脂肪细胞以及炎症细胞，而基质细胞还分为PDGFRa+和PDGFRb+两个亚群，究竟哪一种才是转分化为平滑肌细胞的来源呢？通过团队最新开发的双同源重组系统谱系示踪技术，答案最终锁定为Sca1+PDGFRa+细胞。

而凭借博士阶段积累的分子生物学背景，唐娟接着阐明了YAP基因在转分化中起到的重要作用。

到这里我觉得就是一个完整圆满的故事了，确实没有辜负我们的想法。这个过程特别顺畅，课题做着做着又会发现有新的课题。

致力修复心脏损伤

此后，唐娟又完成了成体Sca1+内皮祖细胞的研究，发现Sca1+标记的内皮细胞在损伤应激的情况下具有更强的增殖能力，从而通过血管新生促进组织的损伤修复。

2019年5月份，上述几项课题接近结题时，也正值唐娟预产期。好在她几乎没有遭遇妊娠反应，无论是生产还是投稿都十分顺利。

唯一投稿不那么顺利、也是被寄予众望的课题，有关冠状动脉生成的新机制，即心内膜来源的管状结构通过动脉化等一系列过程生成冠状动脉。唐娟发现，在心脏发育过程中，心内膜细胞会形成前体冠状动脉索道，随着心脏的发育过程，前体冠状动脉索道通过随后的动脉化形成成熟的冠状动脉，与已有的动脉血管相连，帮助心脏供血。

“虽然不同时间点的检测可以还原这个过程，得出最后的结论，但因为技术的局限性，我们没有办法实时捕捉到变化的瞬间。我们曾经尝试过双光子实时监测，但因为心脏一直跳动等问题，也没有成功捕捉到动态的在体转变过程。这也是文章经过一年多补充修改，仍然被顶刊主刊拒稿的原因。”唐娟介绍。直到今年年初，它才在《Circulation Research》上发表，此时的唐娟已经加入同济大学半年左右，开始了搭建自己独立的实验室平台。

当年博士毕业的课题论文，同样遭遇过换投好几份期刊的坎坷，甚至有一家经过两轮修稿，在最后却未说明理由突然拒稿，令唐娟一度失去做科研的信心，考虑去企业或做行政工作，还是导师鼓励她继续努力。“似乎每次我要进入下一个新的阶段，都会给我一些磨砺。”

虽然中途体会到希望落空的失落，但更多时候，唐娟还是十分乐在其中，对心内膜的这项工作产生了对待孩子一般的深厚感情。新生期的小鼠心脏里，标记着星星点点的绿色荧光，随着心脏的不断发育，标记绿色荧光的冠状动脉血管慢慢连在了一起。“每次做这个实验我就特别开心，很期待看它到底会变成什么样子，”唐娟笑称，“看着特别漂亮的图片，心情就会很好，感觉科学的奥秘、人体的奥秘被揭开了，这是我体会的科研的快乐。”

唐娟介绍，虽然这还是一项基础研究，但如果未来能摸索出一个小分子化合物，模拟调控心内膜细胞的变化过程，生成更多的血管来供血，就能避免大面积的心肌凋亡，修复心脏损伤。这也是一个有前景的应用方向。

未来，她仍将在心肌再生和增殖、血管再生修复等方向深入研究。目前她正在关注的是心脏纤维化的问题：心脏损伤梗死会产生瘢痕，导致心脏无法正常工作。在心脏损伤中，成纤维细胞具有重要作用，它可以通过分泌胶原蛋白等物质促进心肌细胞肥大和心脏纤维化，从而形成心脏瘢痕组织。唐娟希望能够阐明成纤维细胞在心脏再生中的功能命运以及与心脏中各类细胞的互作机制。

最终的目标是调控细胞命运，找到好的靶向目标，缓解心血管的损伤和疾病过程。这是一个完整的链条，也是所有心血管研究人员的心愿。

（本文系上海科技与澎湃科技联合推出的“正自广阔：上海科技青年35人引领计划追光报道”系列之一。敬请垂注更多后续报道。）