【科学普及】生物活性肽——有待继续开发的药物宝库

原创 董超 王羚鸿等 细胞世界

“活性肽，年轻态。”类似这样的说法我们时常有耳闻。活性肽虽然做不到让人“出走半生，归来依旧是少年”，但生物活性肽具有多种多样的生理功能, 如激素作用、免疫调节、抗血栓、抗高血压、降胆固醇、抑菌、抗病毒、抗癌作用等，和人的身心健康、生命活力息息相关，确实可以说是一个宝库。

01什么是生物活性肽

生物活性肽（bioactive peptides，BP）是由氨基酸通过共价键（称为酰胺键或肽键）连接的短蛋白质片段，长度为2-50个氨基酸（图一），其来源广泛，我们在植物、动物、微生物以及日常的食物中都能发现它的身影（图二）。

和普通蛋白质相比，生物活性肽含有更多的疏水性残基，这使得它们能够免受消化肽酶的水解作用。某些生物活性肽在其天然来源中游离存在，但绝大多数已知的生物活性肽在母体蛋白质的结构中处于未水解状态，需要通过酶促反应才能水解成活性肽。生物活性肽被认为是新一代生物活性调节剂，它们的活性取决于其氨基酸组成、N和C端氨基酸种类、肽链的长度，氨基酸的电荷以及氨基酸的疏水/亲水性质等。

Wang L, Dong C, Li X, Han W, Su X. Anticancer potential of bioactive peptides from animal sources. Oncol Rep. 2017 Aug;38(2):637-651

.图一：生物活性肽的分子量范围（图中灰色圆形区）

图二：富含生物活性肽的食品

02有些肽，堪称“肽惊人”

肽对于维持、恢复机体健康所起的作用，有些已经被证实，但其能量还远不止于此。不妨来举几个例子：

①抗菌肽

抗菌肽也称为宿主防御肽，具有针对感染性细菌（革兰氏阳性和革兰氏阴性）、病毒和真菌的广谱抗菌和免疫调节活性，广泛分布于自然界，在原核生物和真核生物中都有存在。抗菌肽已被证明可以成功治疗感染，同时还是有效的广谱抗生素，具有作为新型治疗剂的潜力。与大多数常规抗生素不同，抗菌肽似乎经常破坏生物膜的稳定性，可以形成跨膜通道，并且还可能通过作为免疫调节剂的来增强人的免疫力。

为了更好应对抗生素耐药性的问题，人们努力开发新抗生素，寻找对抗病原微生物的新方法，使得围绕抗菌肽及其作为治疗潜力的研究激增。过去的几十年中，科学家已从各种生物（动物，真菌，植物和细菌）中鉴定出2000多种抗菌肽！

②抗氧化活性肽

生物活性肽的抗氧化活性可归因于它们的自由基清除、抑制脂质过氧化和金属离子螯合特性。有研究者提出，肽结构及其氨基酸序列可以影响其抗氧化特性（图三）。生物体中的氧化损伤会改变细胞的结构和功能，从而影响身体的健康。而抗氧化肽具有抑制和延缓脂质氧化的作用，能保护人体组织和器官免受自由基的侵害。

图三：一种抗氧化肽的构象模型（图片来自于网络）

③抗癌活性肽

它可以抑制肿瘤细胞增殖或转移，或抑制肿瘤血管的形成，和传统化疗药物相比具有较小的耐药性。但抗癌活性肽可能会被蛋白酶降解，导致细胞毒性。为了克服这些缺点，近年来大量的研究都集中在抗癌活性肽的重建或结构修饰上，以提高其抗癌活性、降低其细胞毒性。然而，由于抗癌活性肽的特殊抗肿瘤机制，其活性、毒性和靶向疗效还有待进一步改进。

03从食品到保健品、药品

如前所说，我们日常的食品中就含有丰富多样的生物活性肽。国人又十分推崇“药食同源”“食疗”，那么是否可以在这方面做些文章呢？

的确，食品中含有的生物活性肽可以开发成具有巨大潜力的功能性药物，用于预防和治疗疾病。消费者对功能性食品影响健康的认识，也是寻找和生产食品中生物活性肽的强大驱动力。例如：牛奶来源的三肽IPP和VPP是被研究最多的食品来源的抗高血压肽，在临床实验中显示出了良好的治疗效果。许多食品来源的蛋白水解物也显现出多种生物活性作用，近年来对这些水解产物中肽的鉴定及相关机制的研究颇受关注。而由于在微生物蛋白水解系统中会产生许多具有不同潜力的肽，通过微生物发酵寻找生物活性肽，仍将是通过食品生产生物活性肽的 “质优价廉”之选（图四）。

图四活性肽的生产（图片来自于网络）

04生物活性肽开发的挑战

开发生物活性肽，尚有许多关卡要突破。

比如，由于生物活性肽在食品中处于未水解状态，因此生产过程中的蛋白水解程度很重要。值得注意的是，只要酶促反应或发酵过程继续进行，上述过程中释放的肽仍然容易受到进一步水解的影响。而肽持续降解可能导致生物活性降低或丧失，这使得设计蛋白水解的动态模型变得更具有挑战性；

此外，使用天然微生物进行微生物发酵产生的肽重复性差，这是因为活体微生物的代谢活动、以及酶的类型和很多条件均无法控制，导致发酵后释放的特定生物活性肽的质量不能保证。目前的研究提示，定向设计的基因重组菌株或纯酶对解决此问题很有帮助；

生物活性肽生产中，还有一个重要挑战是所得肽的稳定性。大多数食物来源的肽在肠道中很容易降解，因此在体内测试时不显示任何活性。在这种情况下，通过在诱导探针末端插入特殊结构并通过剪接修饰肽序列，可以增强具有良好活性纯化肽的稳定性，防止被消化。这种策略可以提高生物活性肽的生物利用度。

未来，当这些问题不断实现突破，生物活性肽会给我们带来什么样的惊喜？让我们拭目以待。

作者简介

董超内 内蒙古医科大学基础学院

研究方向：生物活性肽筛选及作用机制与功能研究

王羚鸿 内蒙古医科大学

研究方向：生物活性肽筛选及作用机制与功能研究

苏秀兰 内蒙古医科大学

研究方向：生物活性肽筛选及作用机制与功能研究

本文由中国细胞生物学学会细胞工程与转基因生物分会提供

原标题：《【科学普及】生物活性肽——有待继续开发的药物宝库》

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