发光学报|纳米材料在肿瘤光热治疗中存在的问题及解决策略

基于纳米材料的光热疗法(PTT)已广泛应用于临床治疗和实验室科学研究。在 PTT 过程中，利用激光照射富集有光热转换试剂(PTAs)的肿瘤部位，可将光能转换为热能。与传统治疗方法相比，外部激光刺激介导的基于纳米材料的 PTT 具有非侵入性、时空可控性、良好的靶向性以及对正常组织毒副作用小等优势。

然而，由于 PTAs 光热转换效率不足、肿瘤富集量不足、在体内长期滞留、治疗过程中肿瘤复发和转移、对肿瘤周围正常组织的热损伤、肿瘤耐热性以及单一疗法的局限性等问题的存在，使 PTT 在未来的临床转化过程中面临巨大挑战。

鉴于此，中国科学院长春应用化学研究所林君研究员联合广州医科大学侯智尧教授针对 PTT 在发展过程中遇到的实际问题和不足，总结了相应的解决策略，以使 PTT 在临床实践中成为一种高效安全的癌症治疗手段。

该文章以“纳米材料在肿瘤光热治疗中存在的问题及解决策略”为题发表于《发光学报》（EI、Scopus收录，中文核心期刊）。

一、PTT 面临的问题及解决策略

(1) 解决  PTAs 光热转换效率不足

PTT 主要依赖于 PTAs 将光能转化为热能以达到消融肿瘤的目的。为了实现安全高效的 PTT，PTAs 须在生物窗口具备良好的光热性能，包括大的吸收截面、优异的光热转换效率和光热稳定性。基于此，通过调控纳米材料的形貌、构建金属/半导体异质结结构以及选择合适的近红外生物窗口，可有效提高 PTAs 的光热转换效率。

(2) 联合治疗解决单一  PTT 疗效欠佳

虽然 PTT 具有较高的特异性和可忽略的侵袭性，但近红外(NIR)光在肿瘤组织中穿透深度有限，在激光辐射范围之外的肿瘤无法被完全消融，导致肿瘤复发和转移。因此，单一的 PTT 往往不能彻底治愈肿瘤，特别是对于较大的肿瘤以及伴有远端转移性和扩散性的病灶。令人感到鼓舞的是 PTT 介导的热效应具有一些功能性效用，如控制药物释放、调节细胞内基因表达和酶活性、触发抗肿瘤免疫响应、增加靶向组织的化学反应等。因此，将 PTT 与其他治疗方法(化疗、放疗、基因治疗、化学动力学治疗、光动力治疗、声动力治疗、饥饿治疗、气体治疗、热动力治疗、酶动力治疗、免疫治疗、以及基于 PTT 的多模态治疗)联合使用，为协同增强抗肿瘤疗效提供了一种有效的策略。

(3) 解决 PTAs 肿瘤富集量不足

目前，基于纳米材料的光热治疗与临床肿瘤治疗仍存在一定的差距，这是由于纳米材料在静脉给药后需经历五步级联递送过程，即静脉注射进入血液循环、通过高渗透性和滞留（EPR）效应富集在肿瘤部位、渗透到肿瘤组织内部、肿瘤细胞内吞和细胞内药物释放。由此可见，光热纳米材料在肿瘤部位的富集是制约光热治疗最终消融效果的一个重要因素。因此，研发具有靶向功能的 PTAs 在精准癌症治疗领域具有巨大的优势，其可利用 EPR 效应、受体介导的细胞内吞作用、或细胞膜包覆的同源靶向策略，促进选择性的癌细胞摄取，提高治疗效果，并最小化全身副作用。

(4) 解决 PTT 对正常组织的热损伤

尽管将 PTT 与其他治疗模式整合到一个纳米体系中进行协同治疗具有显著的抗肿瘤效果，但由于这种联合治疗模式缺乏对肿瘤部位的特异性，往往会对肿瘤周围的正常组织和器官造成不可避免的热损伤。因此，一方面，针对肿瘤微环境(TME)独特的特征(弱酸性、乏氧、过表达的过氧化氢和谷胱甘肽等)，设计 TME 激活的纳米复合材料实现“刺激-响应”型的精准靶向癌症治疗，将为 PTT 的生物安全性提供有效的保障。另一方面，使用正常组织可耐受的温度（38~43 ℃）实施低温 PTT，避免对肿瘤周围健康组织和器官的损伤，对未来的临床转化是极其必要的。

二、问题及展望

尽管 PTT 已经取得了许多鼓舞人心的进展，但在面向未来的临床转化中，PTT 仍然面临着许多挑战。

(1) 相较于紫外光/可见光， NIR 光，特别是 NIR-Ⅱ 光，虽然组织穿透深度大大增加，但 NIR 仍难以穿透深层组织，因此NIR激活的纳米药物更适合于浅表肿瘤，如黑色素瘤。因此，利用光学传输技术将近红外光源传输到深部组织，以实现 PTT 介导的组织深处的肿瘤治疗将有效提高 PTT 的应用范围。

(2) 相对于药物小分子，纳米颗粒(NPs)在体内滞留时间较长，因此 NPs 在体内的潜在毒性是一个值得关注的问题。这种毒性不仅来自于 NPs 本身，也来自于合成过程中涉及到的大多数溶剂和化学物质。尽管 NPs 可能在短时间内对细胞、器官或组织表现出较低的毒副作用，但其长期的细胞毒性和相关的免疫反应应该进一步地深入研究。减少安全隐患的一个可能的方向是设计可生物降解和可清除的 NPs。然而，提高 NPs 的生物降解性和清除能力可能会牺牲其稳定性和血液滞留时间，导致肿瘤富集量较少。综合这些因素，设计同时兼备毒性小、可降解、肿瘤富集量高的 PTAs 是一项颇具挑战性的工作。

(3) 平衡纳米材料的光热效果和快速代谢是未来光热研究值得关注的问题。虽然设计尺寸小于肾脏过滤阈值的光热纳米材料(小于5 nm)可以避免纳米材料在体内长期滞留诱发的毒性，但由于肿瘤间质存在高压，小于 5 nm 的纳米材料到达肿瘤部位后也会更容易从肿瘤组织返回到血管中，从而降低纳米材料在肿瘤部位的富集，降低光热治疗效果。而已有文献报道 5~100 nm 之间的纳米材料在肿瘤组织中滞留时间更长，获得的光热治疗效果更好。因此，设计能够“按需调整尺寸”的纳米 PTAs 将是未来的一个研究重点。

(4) 先确定纳米材料在肿瘤部位富集最大量的时间点，再采取 PTT 是实现高效治疗的前提。因此，将成像和治疗整合到单一的纳米平台上，从而实现成像引导的精准癌症治疗，对未来 PTT 的临床转化具有指导性意义。

| 作者介绍 |

林君，中国科学院长春应用化学研究所研究员，博士生导师，曾获得国家杰出青年科学基金，入选万人计划科技创新领军人才，中国稀土学会发光专业委员会主任。1989年毕业于吉林大学化学系，1995年在中国科学院长春应用化学研究所无机化学专业获博士学位。1996—2000年分别在中国香港、德国和美国做访问学者及博士后。主要从事纳-微米结构发光材料的控制合成、形态结构和性能调控及其在显示照明及生物医学领域的应用基础研究。2009年和2014年分别获吉林省科技进步一等奖和吉林省自然科学一等奖；2014—2020年连续入选“汤森路透(科睿唯安)全球材料及交叉领域高被引科学家”名录。至今已在国内外核心期刊如 Chem. Rev.，Chem. Soc. Rev.，J. Am. Chem. Soc.，Adv. Mater.，Angew. Chem.等发表学术论文800余篇，他引6万余次。
E-mail: jlin@ciac.ac.cn

侯智尧，广州医科大学基础医学院，教授，博士生导师。2009年于哈尔滨工程大学获得材料学博士学位，2010—2012年为中国科学院长春应用化学研究所博士后，师从林君研究员，出站后留所工作。2019年加入广州医科大学，目前主要从事新型纳米光能转换材料构建及其在肿瘤光学诊疗中应用的基础研究。以第一/通讯作者在 Adv. Mater.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Nano，Adv. Funct. Mater.，Small，Biomaterials等期刊发表论文。
E-mail: zyhou@gzhmu.edu.cn

| 论文信息 |

常梦宇，王曼，侯智尧*，林君*. 纳米材料在肿瘤光热治疗中存在的问题及解决策略 [J]. 发光学报, 2022, 43(7):995-1013.

https://cjl.lightpublishing.cn/thesisDetails?columnId=26010822

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