首家通过FDA批准的利用植物悬浮细胞生产药用蛋白企业Protalix解析

原创 知耕 知耕TechCube

植物合成生物创新图谱笔记系列之重点企业篇，旨在全面梳理并重点解析该领域上市及初创公司的核心技术与平台，产品管线布局及其商业化路径的选择。借此知耕希望能够展现并传递不同公司对于其核心技术、选品问题及商业模式的不同考量方式，为需要解决类似问题的公司提供有价值的参考。本期与大家分享的公司是植物合成生物领域企业Protalix BioTherapeutics：

Protalix BioTherapeutics（以下简称Protalix）1993年成立于以色列，专注于重组治疗蛋白的开发和商业化，是第一家通过美国食品和药物管理局（FDA）批准的利用植物细胞悬浮表达系统生产蛋白质的公司。基于其专有的ProCellEx®蛋白表达系统，Protalix已开发了第一个商业化药物产品Elelyso®，用于戈谢病的治疗，其他一系列基于植物重组蛋白的新型药物也在持续开发中。公司不断布局遗传性疾病、呼吸适应症、难治性痛风、免疫相关疾病等医药领域的多个细分赛道，主要针对市场空间大且需求明确的适应症，并基于已知的生物作用机制，凭借自身独特的ProCellEx®平台优势，开发出更多治疗效果优于目前市场现有药物的专有重组蛋白。

商业化层面，Protalix的收入主要来源于原料药的产品销售和商业化许可转让两大部分。基于公司的整体发展战略，Protalix不断建立起广泛的专利组合，现已获得全球80多项专利审批，并与Chiesi、辉瑞等多家公司达成商业合作关系。

ProCellEx®特色植物平台生产复杂、高效的医用重组蛋白

■ 从概念到市场

Protalix基于其专有的植物细胞蛋白表达平台，并在生产前后通过对目标蛋白质进行基因工程或化学修饰，生产出具有临床改进特性（如糖基化、半衰期、免疫原性等）的新一代重组治疗蛋白。公司发展主要包括以下六大环节：对潜在目标药物的筛选、基因工程定向改造、蛋白药物修饰改性、ProCellEx®平台蛋白生产、产品临床验证与监管审批、最终走向商业化量产。

图源：Protalix官网

■ ProCellEx®技术平台

ProCellEx®技术平台是利用植物细胞（胡萝卜和烟草细胞）悬浮液来表达和生产人类所需的重组蛋白。该平台由一整套专有技术组成，包括先进的基因工程技术、植物细胞培养技术、下游的蛋白表达纯化系统、蛋白定向修饰等。

1、基因工程

利用农杆菌的天然能力将DNA片段转移到植物染色体中，使植物细胞的基因组能够编码特定感兴趣的蛋白质。

2、植物细胞培养与蛋白表达纯化

经过基因工程改造的植物细胞，在灵活、无菌、定制设计的聚乙烯生物反应器中进行放大培养；所产生特定的蛋白质在下游被进一步提取和纯化，用于最终药物生产。

此外，Protalix的多学科研发团队专注于修改生物疗法的生物学特性，旨在提供当下仍未满足市场需求的重组蛋白新型疗法。

图源：Protalix官网

■ ProCellEx®技术平台的优势

1、广泛的表达能力：ProCellEx®能够生产多种复杂的糖基化蛋白质，其中一些难以在哺乳动物、细菌和酵母细胞系统中生产。

2、显着降低生产成本：ProCellEx®使用为植物细胞培养设计和优化的柔性聚乙烯一次性生物反应器。相比于传统的大型不锈钢反应器，更加易于使用，初始资本投入低，可高效扩大规模。

图源：Protalix官网

3、生物优化特性：ProCellEx®通过基因工程和化学修饰的手段，使其具有改进表达蛋白的生物动力学的内在能力，能够开发出具有优越临床特征的修饰治疗性蛋白质。

4、安全无污染：植物细胞为人类和动物病原体提供了天然屏障，可消除哺乳动物病毒传播或感染的风险。

5、打破专利壁垒：通过ProCellEx®系统，某些情况下，可以在不侵犯基于方法或第三方相关知识产权的情况下开发和商业化重组蛋白。

6、基于需求的快速可扩展制造：Protalix拥有模块化的符合GMP监管的基础设施，具备快速可扩展制造的能力。

7、口服给药的天然载体：蛋白质药物因无法在消化道的强酸性胃环境中存活而难以实现口服递送治疗。植物细胞由于其独特的纤维素壁使之在通过消化道时能够抵抗降解，使得蛋白质疗法的口服给药成为可能。

图源：Protalix官网

基于ProCellEx®技术平台的独特性，Protalix充分挖掘其生产成本低廉、复杂蛋白的表达能力突出、安全无污染、可快速扩大生产等应用于重组蛋白生产的核心优势。知耕认为，对于植物合成生物创新企业，打造独特性技术平台是发展的核心根本，同时尽快形成系统性的全套模块化工艺体系，有助于简化研发流程，提高产品研发效率，推动公司产品管线尽快从概念走向市场。

统筹市场、技术、监管多因素共同布局自身产品管线

重组蛋白类药物是指利用基因工程技术，改造“工程菌”或“工程细胞”，使其批量表达出人体功能蛋白或其突变体，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。20世纪90年代以来，重组蛋白逐步发展成为生物药中的璀璨明珠，因其疗效确切而在多种疾病治疗中不可或缺，产品附加值极高。但技术层面，重组蛋白药物的研发难度较大，常用的哺乳动物细胞底盘需要高成本的大型生物反应器、复杂的培养基组分、精细控制生物反应器中的生长条件（pH、温度、CO2浓度等），此外还极易受到病毒的污染；工程细菌或酵母底盘则只能生产非糖基化的简单蛋白。可见药用重组蛋白这一细分赛道仍有很大缺口且部分现有药物的治疗活性有待进一步优化。

相比之下，Protalix打造的专有ProCellEx®植物悬浮细胞生产平台，则具有低成本投入、易于使用和维护、高度耐受生产条件的微小变化（pH、温度等），无病毒污染风险的独特优势。此外，Protalix已经建有用于重组蛋白表达的cGMP生产平台，符合FDA和EMA在内的多个监管机构的检查要求，保证了其快速放大生产的能力。出于对自身技术平台的独特性考量，Protalix所有的产品管线均聚焦在医药重组蛋白领域，同时，出于对市场需求及研发难度的双重考量，公司主要针对市场空间大且需求明确的适应症，并基于已知的生物作用机制，通过基因工程改造及化学修饰的手段，旨在开发出多种效果优良的专有重组蛋白。

Protalix所有的产品管线的研发均是基于其专有的 ProCellEx®蛋白表达系统。除了已经商业化的用于治疗戈谢病的蛋白质产品 Taliglucerase alpha (Elelyso)，其他一系列新型药物也在持续开发中，具体产品管线如下图所示：

图源：Protalix官网

■ Elelyso用于治疗戈谢病

图源：Protalix官网

Elelyso是Protalix的第一个商业化产品，用于治疗戈谢病（GD），于2012年被FDA批准注射作为酶替代疗法，2014被批准用于儿科患者的注射。Elelyso作为首个被FDA批准使用的植物细胞衍生重组蛋白，现已在20多个海内外市场获得批准和销售，包括美国、澳大利亚、加拿大、以色列、巴西、俄罗斯和土耳其等国家。

■ Pegunigalsidase alfa用于治疗法布里病

Pegunigalsidase alfa（RX-102）是Protalix专用的通过植物细胞培养研发生产的具有化学修饰的重组半乳糖苷酶-A（α-Gal A）产品，用于治疗法布里病这一罕见的遗传性疾病。通过蛋白质亚基的PEG链化学交联，Protalix此款产品相比市场现有同类药物具有更加活跃和更稳定的分子特质，且在临床研究中呈现良好的循环半衰期与靶向酶活性，有望将两周一次静脉输注的传统疗法延长到每月注射一次的给药频率。

PRX-102作为Protalix的主要候选产品，其III期临床计划的三项单独的研究（balance研究、bridge研究和bright研究）均已完成，目前处于监管认证阶段。

不同于常规药物审批进行的美国食品和药物管理局FDA认证和欧盟EMA认证，Protali的PRX-102产品分别于2017年被欧盟委员会授予孤儿药物名称；2018被FDA授予PRX-102快速通道认证；并于2021年被FDA授予加速批准资格，这些均有助于PRX-102产品的加速审批及孤儿产品独家权的获得。

注：

1、孤儿药资格认证：

FDA可授予用于治疗罕见疾病的药物和生物产品孤儿药物指定；若产品获得FDA对其具有孤儿标识药物的首次批准，则可享有孤儿产品独家权，即FDA在七年内不得批准针对相同适应症相同治疗的任何其他申请；欧盟的孤儿药物认证也可获得类似但不完全相同的好处。

2、快速通道认证：

FDA的快速通道计划，旨在促进开发和加快对治疗严重疾病和满足目前医疗需求未被满足的药物的审查，使得患者更早获得重要的新药。

3、加速批准途径

FDA可根据药物是否对替代药物或中间临床产生影响，加速批准未满足医疗需求的重要新药。加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要长时间来衡量药物预期临床效益的场景。

■ 现有其他产品管线

1、PRX-110（Alidornase alfa），一种专有的植物细胞重组人DNase，已成功完成II期疗效和安全性研究，且于2020年获得FDA的孤儿药物资格认证；

2、PRX-115，重组聚乙二醇化尿酸酶（尿酸氧化酶），一种用于治疗难治性痛风的化学修饰酶；

3、PRX-119，聚乙二醇化重组人DNase I候选产品，旨在延长NETs相关疾病在循环中的半衰期。

基于上述产品管线，知耕发现，Protalix重点布局遗传性疾病、呼吸适应症、难治性痛风、免疫相关疾病等医药领域的多个细分赛道，且主要是针对大型已建立的药物市场，并基于已知的生物作用机制，凭借自身独特的ProCellEx®平台优势，开发出更多治疗效果优于目前市场现有药物的专有重组蛋白。

此外，值得借鉴的是Protalix基于对不同监管政策的敏锐把控，以及对于自身产品的透彻理解能力，申请更为高效的审批通道，并成功获批产品PRX-102和PRX-110孤儿药资格认证，以及PRX-102的各种快速通道认证。

以产业合作为主导的商业化路径

■ 商业模式

Protalix的主要收入来源为原料药的产品销售和商业化许可服务两大部分。通过与制药公司达成协议，Protalix利用自身ProCellEx®系统开发更多的候选产品，通过授予其合作伙伴商业化许可的权利和原料药的产品销售，来获得对方的资金支持。

从公司近三年的收入情况来看，来自商业化许可的资金收入始终占主导地位，2019及2020年此部分的资金收入接近产品销售的3倍，但在2021年有明显下降趋势，这主要是因为Protalix与Chiesi协议中的对于总成本的预估发生了改变，导致2021年Chiesi提供的资金支持减少。

图源：Protalix官网

1、 销售商品收入

Protalix目前主要是通过向大型医药企业销售原料药的方式获得收入来源，通过与大企业合作，共享其成熟的医药销售体系，可以极大缩短自身产品的商业化周期，使之更早面向市场。知耕认为，针对早期发展阶段的初创企业而言，2B的销售模式和大企业渠道导入是比较适合的路径，同时企业也应在发展过程中逐步建立起自身的强大销售队伍，为中长期的终端产品销售积蓄力量。

2、商业化许可收入

Protalix通过与辉瑞、 Chiesi等公司签订的合作协议，将Elelyso、PRX-102等产品的营销权许可出去，同时获得对方公司提供的用于产品研发、监管审批和商业化推进的资金支持。

■ 商业化路径

基于公司的商业模式，Protalix不断建立起广泛的专利组合，以保护其专有技术、专有产品和候选产品及其使用方法，可见知识产权申请对于技术型创新企业的重要性，助力公司构建强大的技术护城河，确保其核心竞争地位；此外，也要不断评估潜在的战略营销伙伴关系以及与生物技术、制药公司、学术研究机构等的合作计划，以确保获得相对稳定的资金支持，加速自身的产品商业化发展。

1、专利布局

Protalix目前已在欧洲、美国、以色列和全球其他国家/地区拥有80多项专利，以及30多项待批专利申请。2021，Protalix在巴西获得了 “在植物培养中生产高甘露糖蛋白质”以及 “大型一次性生物反应器”的专利家族的认证，每一个家族都包含了10多项先前已被授予的专利。此外，还在美国、澳大利亚和南非获得了“修饰DNase及其用途”的专利家族认证，在以色列和日本获得了 “在治疗中使用表达TNF-α多肽抑制剂的植物细胞”的专利家族认证。

2、产业合作

Protalix目前已与Chiesi、辉瑞、Fiocruz等多家公司或机构达成商业合作关系，通过对产品商业化的权利转让，获得对方公司提供的用于产品研发、监管的资金支持。

1）与辉瑞签订独家许可协议，使辉瑞拥有Elelyso产品除巴西以外的全球开发和商业化权利。2009年签订的原始协议中，Protalix与辉瑞按60%/40%的比例在全球（不包括以色列和巴西）共享Elelyso的开发和商业化的收入和费用。2015年的修订版协议中，Protalix再次其在以色列的Elelyso商业化权利转让给辉瑞，现仅在巴西保留这些权利；

2）与巴西卫生部下属机构Fiocruz签订关于Elelyso产品的供应和技术转让协议，保留Elelyso在巴西的分销权；

3）与Chiesi签订关于PRX-102产品的独家全球许可和供应协议，使Chiesi拥有PRX-102的全球商业化权利。2017年的协议中，Protalix授予Chiesi除美国以外的所有市场商业化 PRX-102的独家权利；2018年又进一步扩大与Chiesi的合作伙伴关系，授予Chiesi在美国开发和商业化PRX-102的权利。Chiesi则按照协议向 Protalix支付高达每年2500万美元的PRX-102开发成本以及高达3.2亿美元用于监管审批和商业化推进的资金支持。

作为第一家通过FDA批准的利用植物细胞悬浮表达系统生产蛋白质的公司，Protalix基于其专有的ProCellEx®蛋白表达系统，成功开发出第一个用于戈谢病治疗商业化药物产品Elelyso®，同时也在持续开发其他一系列基于植物重组蛋白的新型药物。

总体而言，Protalix在搭建技术平台ProCellEx®时，充分挖掘其生产成本低廉、复杂蛋白的表达能力突出、安全无污染等区别于哺乳动物及工程细胞底盘的核心优势，同时建立起符合监管要求的cGMP生产平台，保证自身产品快速放大生产的能力。可见打造出具有优势性的技术平台以及形成系统性的模块化工艺流程，对于植物合成生物初创企业的核心竞争力与产业化能力至关重要。此外，Protalix所有的产品管线均是出于对自身技术平台的独特性考量，同时结合市场需求、研发难度等多维度评估，最终聚焦于医药重组蛋白领域，可见想要做好“选品”需要统筹技术、市场、政策等多重考量因素。

商业化路径上，Protalix则是围绕核心技术平台与产品管线建立起广泛的专利组合，充分意识到知识产权保护对于技术型创新企业的重要性；同时通过商业化权利转让的方式获得资金支持，重视多方产业合作，扩大市场范围。

植物合成生物是一个与政策监管强相关的行业，在医药应用领域强监管属性更为显著，在这些应用领域上的企业更应该关注政策监管因素对企业发展的影响，在产品立项阶段建立起符合监管要求的研发、生产和数据管理体系，在企业不同发展阶段应结合监管要求的难易程度采取合理的选品策略。

底层技术的支撑使Protalix在竞争中处于更为有利的地位，但对市场需求的深入研判与顺应同样也是其业务版图与产品管线得以不断延展的关键。希望Protalix的这条技术商业化之路能够给到国内企业一些思考和借鉴，知耕期待能看见与陪伴国内相关企业持续成长与壮大！

原标题：《首家通过FDA批准的利用植物悬浮细胞生产药用蛋白企业Protalix解析》

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