蓝斑为何易受退化影响？

布朗大学的一个神经科学家团队报告了一种大脑蓝斑区退化的机制，这一发现可能会为阿尔茨海默病和帕金森病的治疗靶点提供信息。

布朗大学9月1日消息

医生和科学家已经知道，蓝斑（Locus coeruleus，LC）是阿尔茨海默病和帕金森病中最先退化的脑区之一， 然而，LC 神经元脆弱性的根本原因尚不明确。

在继续探索一种罕见的神经遗传疾病的同时，布朗大学（Brown University）的一个研究团队发现了这一重要问题（蓝斑脆弱性的根本原因）的解释。

在《疾病神经生物学》（Neurobiology of Disease）杂志上，研究人员报道了蓝斑神经元退行性变的一种新机制，这种退行性变是由线粒体酶 GPT2 的缺失引起的[1]，GPT2 与研究人员关注的神经疾病有关。

研究于2022年7月28日发表在《Neurobiology of Disease》（最新影响因子：7.046）杂志上

“这些发现代表了对大脑这一非常重要部分研究的一个新方向，”研究作者 Eric Morrow 博士说，他是布朗大学阿尔伯特医学院（Warren Alpert Medical School）的生物学、神经科学、精神病学和人类行为学的教授，也是布朗大学转化神经科学中心（Center for Translational Neuroscience，CTN）的主任。

蓝斑位于脑干，是容纳神经元主要来源的关键区域，通过投射向整个大脑提供神经递质去甲肾上腺素。Morrow 说，去甲肾上腺素是许多疾病治疗的常见药物靶点。

蓝斑与注意力、学习、情绪、清醒和睡眠等多种认知过程有关。这部分大脑神经元的死亡也与阿尔茨海默病和帕金森病等认知疾病有关。Morrow 说，近年来，蓝斑已经成为一个有着广泛而强烈的研究兴趣的领域。然而，他的团队最初并没有在实验中努力研究大脑的这一部分。

Morrow 说：“这就是这个发现如此令人兴奋的原因之一。这完全是一个偶然的发现，坦率地说，是一个可能会被忽略的发现。这是一个例子，表明专注于基因信息的研究可以教给我们以前无法预见的关于大脑的知识。”

上图显示了大脑蓝斑部分神经退行性变的指标。在GPT2缺乏动物模型中，被激活的绿色胶质细胞包围的紫色神经元反映了这一点

包括布朗大学神经科学研究生 Ozan Baytas 在内的研究小组，一直在调查一种特殊的基因突变是如何与一种罕见的神经遗传疾病 GPT2 缺乏症（ Morrow 实验室于 2016 年首次报告的一种遗传综合征）[2]有关的。该基因被称为 GPT2（谷氨酸丙酮酸转氨酶2），它产生的一种酶对细胞的能量中心线粒体的代谢通路至关重要。

在将突变引入实验室小鼠的代谢基因以研究 GPT2 缺乏症后，研究人员发现，这种线粒体酶的缺失导致蓝斑在小鼠的寿命中相对较早和选择性地退化。

之前的研究于2016年9月6日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS》（最新影响因子：12.779）杂志上

GPT2 酶通过补充三羧酸循环中间体和调节氨基酸代谢来调节神经元的生长。在没有 GPT2 酶的小鼠中，研究人员观察到蓝斑中的神经元早期丧失，以及其他退化的迹象，如蛋白质合成不足和细胞生长迟缓。

这项工作的一个特定部分涉及神经元的电生理学。这些实验是在合著者 Julie Kauer 的实验室中进行的，她当时在布朗大学，现在是斯坦福大学精神病学和行为科学教授。

“我们的研究结果表明，代谢改变可能是蓝斑神经退行性变的最初驱动力，”该研究的主要作者 Baytas 说，“确定这种退化的确切原因可能会告诉我们蓝斑的疾病机制，我们可以纠正，或更好地预防，以阻止失智症和相关的行为疾病。我们在一种神经代谢性疾病的小鼠模型中的发现为蓝斑神经退行性变开辟了新的前景，并鼓励对这些神经元的代谢易感性进行进一步研究。”

Morrow 说，由于药物治疗对蓝斑的关注，这一关于该脑区早期损伤的发现将引起神经科学和神经精神病学领域的广泛关注。他补充说，希望这些研究最终能找到治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的靶点。

创立于1764年的布朗大学

参考文献

Source：Brown University

Researchers discover how a brain area implicated in Alzheimer’s may be vulnerable to degeneration

References：

[1].Baytas O, Kauer JA, Morrow EM. Loss of mitochondrial enzyme GPT2 causes early neurodegeneration in locus coeruleus. Neurobiol Dis. 2022 Jul 28:105831. doi: 10.1016/j.nbd.2022.105831. Epub ahead of print. PMID: 35908744.

[2]. Ouyang Q, Nakayama T, Baytas O, Davidson SM, Yang C, Schmidt M, Lizarraga SB, Mishra S, Ei-Quessny M, Niaz S, Gul Butt M, Imran Murtaza S, Javed A, Chaudhry HR, Vaughan DJ, Hill RS, Partlow JN, Yoo SY, Lam AT, Nasir R, Al-Saffar M, Barkovich AJ, Schwede M, Nagpal S, Rajab A, DeBerardinis RJ, Housman DE, Mochida GH, Morrow EM. Mutations in mitochondrial enzyme GPT2 cause metabolic dysfunction and neurological disease with developmental and progressive features. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Sep 20;113(38):E5598-607. doi: 10.1073/pnas.1609221113. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27601654; PMCID: PMC5035873.

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