北京协和医院通过多组学揭示肺癌RNA剪切意义

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作者：TMZHI

导读：肿瘤来源的抗原不仅来源于编码突变，也可以来源于其他过程，例如RNA 剪接，多个基因中的RNA编辑事件也与肿瘤的发生发展密切相关，基于RNA的疗法不但能够调节基因表达，而且可生产治疗性蛋白或激发免疫反应的抗原，是肿瘤治疗的新策略。

8月22日，北京协和医院国家肿瘤中心肖汀教授、程书钧院士及张开泰教授于《Signal Transduction and Targeted Therapy》合作发表了一项研究“Multi-omics analysis reveals RNA splicing alterations and their biological and clinical implications in lung adenocarcinoma”，这项研究通过多组学分析揭示了肺癌中的 RNA 剪接的生物学意义和临床意义。

Doi: 10.1038/s41392-022-01098-5.

研究背景

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肺癌是世界上发病率最高且最致命的癌症，占所有癌症死亡人数的四分之一，5年生存率仅为20%左右，急需新的治疗策略。深入了解疾病和开发新的治疗方法需要明确其分子特征，现在已经对肺癌的DNA 突变、异常基因表达谱、表观基因组学和蛋白质组学有全面的了解，但对其异常的可变剪接谱却知之甚少。

选择性剪接是基于RNA疗法的分子靶标，与传统的基于蛋白质的疗法相比，基于RNA的疗法具有潜在的优势，因为它们理论上可以靶向任何基因，尤其是以前无法成药的靶标，开发程序更为直接，但目前并无能全面解析肺癌RNA剪接的基因图谱。

研究过程

02

为了系统地揭示肺癌中的异常可变剪接事件 (AASE)，研究人员整合了队列研究及TCGA的肺癌样本数据，确定了 28774 个高置信度可变剪接事件 (ASE)，这些事件影响了 8726 个基因，包括用于治疗肺癌的酪氨酸激酶抑制剂的靶标，例如EGFR、RET和MET（图1），这表明选择性剪接模式可能会改变 肺癌患者的药物反应的可能性。

图1. 肺癌中的异常可变剪接事件 (AASE)

研究人员进一步分析了AASE的调节方式，研究发现表明RNA结合蛋白与AASE调节密切相关，且扰乱了肺癌中具有关键功能意义的选择性剪接谱（图2）。此外，肺癌中RNA的剪接还受到DNA突变和甲基化的的多维度调控，形成了肺癌的复杂遗传结构。

图2. RNA结合蛋白对AASE的调控

随后，研究人员进一步分析了AASE在肺癌中的功能意义，并发现AASE对与肿瘤增殖和转移相关的生物学过程具有重要作用，且高AASEs频率表明高水平的免疫细胞浸润以及 更好的肺癌预后。并基于AASE谱，研究人员发现了一种具有免疫原性微环境的肺癌亚型，可以获得更好好的预后和对免疫治疗的反应率，即通过AASE谱明确了肺癌患者免疫治疗的受益人群（图3）。

图3. 基于AASE谱明确肺癌患者免疫治疗的受益人群

研究意义

03

RNA剪接谱对于疾病的进展和治疗的选择中具有重要意义，然而目前尚未有完整的肺癌RNA剪接谱。这项研究提供了一个全面的肺癌RNA剪接谱，并基于此发现RNA剪接对肺癌生物学功能，免疫浸润及治疗选择中的重要意义。更重要的是，基于RNA剪接谱，研究人员发现了更适宜免疫治疗的肺癌亚群。

参考资料：

Wu Q, Feng L, Wang Y, et al. Multi-omics analysis reveals RNA splicing alterations and their biological and clinical implications in lung adenocarcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 22;7(1):270. doi: 10.1038/s41392-022-01098-5.

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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