未来科学大奖新晋得主李文辉：科研不是绕操场跑步，而是登山

接到未来科学大奖生命科学奖获奖电话时，李文辉正在和大家一起给自己的博士导师过生日，席间十分热闹，他的心情却颇为平静。发现乙肝病毒（HBV）受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），被誉为乙肝病毒研究领域四十多年的里程碑，距今已有十年。比起接受访谈，他更想把时间花在具体的科研工作上，取得更多的进展。

获奖后实验室的聚会上，李文辉乐呵呵地向学生们讲起了“老故事”。2008年4月，从美国归来入职北京生命科学研究所半年多，他就开始忙着找实验动物树鼩。这是唯一能够自然感染人类乙肝病毒的非灵长类哺乳动物，最初所里还没有建立专门的饲养设施，而是寄放在仓库，晚上有野生动物跑进来，树鼩们受到惊吓，有些竟撞得头破血流而死，还是所里支持他们加建了树鼩饲养设施。

经过五年的潜心攻坚，李文辉团队发现了NTCP，帮助揭开了乙肝领域的历史几大谜团，包括乙肝病毒感染肝脏细胞的组织特异性、感染的易感人群以及种属特异性。

“做正确的事情，即使它很难。碰到困难，解决困难，你自己也在成长。”李文辉在获奖后接受媒体群访时表示，探索性科学研究就像一场登山探险，需要一步一步往上走，而不是绕着操场跑步。他最看重的是对科学的实质性贡献，希望团队的年轻人具有科学品味，向高峰挑战，“有的人可能每走几步，就停下来写游记，但我们更期望一直往上走，看到前所未见的风景以后，再给大家汇报。”

广谱抗新冠药物背后的“科学洞见”

选择生命科学为毕生志业，有一段家学渊源。李文辉的父亲是生物学老师，母亲是医生，小时候家里书架上放的都是生物和医学的书，他会随手拿起来翻读。他对显微镜下的东西尤其感兴趣，随手画出来之后，妈妈还会称赞“看起来像模像样”。

早在兰州医学院预防医学系读大四时，李文辉在传染病科实习，每天查房都会看到大量乙肝患者，那时的医生还会善意隐瞒肝炎可能会发展为肝硬化、肝癌的事实。面对病人痛苦而无助的表情，李文辉心里埋下了一个心愿：中国的乙肝患者这么多，而又缺乏有效的药物，我们应当去面对它、解决它！

在念完医学本科后，李文辉先后攻读了免疫学硕士和病原生物学博士学位。2001年，他来到美国哈佛医学院从事博士后研究。由于乙肝在美国并不是特别处于疾病谱前端的疾病，资金支持有限，因此李文辉最初从事的是艾滋病病毒研究。

2003年非典肺炎疫情暴发，为李文辉的研究带来新的转折。他和同事们紧张地投入到SARS病毒研究中，当年11月便发表论文，宣布发现SARS病毒的受体ACE2，引起国际同行关注。此后，他们还深入研究了SARS病毒的刺突蛋白受体结合域（RBD），RBD和ACE2的结合，重组ACE2的阻断作用，以及病毒可能如何利用动物ACE2进行演化等等。

“这一系列的工作我现在回想起来，还是蛮坚实、蛮有意义的。”李文辉告诉澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者。可惜非典疫情以后，后续制药的工作也就搁置了。目前来看，新冠病毒和SARS病毒感染在分子和细胞层面的表现没有本质的不同。

新冠疫情暴发后，李文辉延续了他惯常的思维，“要做就做难而正确的事，如果大家都做我们就不做了。”他的实验室一开始就瞄准了新冠病毒容易突变、逃逸中和抗体的特性，认为最好的选择就是利用ACE2受体开发药物，“这需要一定的科学洞见，也是基于我们原来研究SARS时和同事们一起尝试，及经过充分思索的结果。”

李文辉团队和合作伙伴华辉安健在短时间内就优化设计和生产出“HH-120分子”，在面对变异毒株时仍具有很强的中和能力。目前开发的雾化吸入剂和鼻喷雾剂已在中国、澳大利亚、南非等地开展临床试验，其给药方式可以适用于孕妇、肝肾功能有问题的患者。

“从零开始”攻克世纪难题

虽然SARS病毒研究取得重大突破，但当年的李文辉心里最放不下的还是乙肝病毒研究。“我希望发现基本的科学规律，最好也能解决实际的疾病问题，两者结合起来最好的例子，可能就是乙肝。”

乙肝病毒几乎是世界上最小的病毒，直径只有40纳米，很难捕捉；病毒蛋白也非常复杂，前后4次跨膜，在病毒的感染模式中非常特殊，很难用已有的实验体系进行研究。全球顶尖科学家历经四十多年寻找HBV受体，无功而返。

极高的难度和风险，却也给李文辉带来真正的思想智识挑战的快乐。2007年，他回国加入北生所。作为科技体制改革的试验田，北生所为实验室提供长期稳定的研究经费，实验室主任对课题选择有绝对的自主权，在考核上实行五年一次的国际同行评估，不必考虑每年必须发多少论文——这正是李文辉向往的科研环境，如果没有体制机制上的宽容，很难想象他可以像这样“从零开始”。

李文辉带领由严欢、钟国才等组成的年轻团队坚持不懈，在北生所各有专长的研究中心的帮助下，经过无数个加班加点的日夜努力，乙肝病毒受体 NTCP2012年终于浮出了水面。

NTCP的发现，也为建立体内感染的动物模型和体外培养的细胞模型铺平了道路：如今除了树鼩之外，基因编辑改造猴子的NTCP序列，也可以使其成为感染动物模型；而稳定表达人NTCP的HepG2细胞系，业已成为全球乙肝病毒研究和药物研发的重要平台—，大大提高了研究的便利性。

“因为科学发现能够赋能你领域里的同行，共同去探索一些新的未知的东西，使大家都能够做一些新的科学发现，这个还是很重要的。NTCP的发现，我们很高兴做到这一点。”李文辉在获奖后接受媒体群访时表示。

临床治愈乙肝的曙光

丙肝从病毒发现到临床治愈，只花了二十年左右的时间，原因是它和乙肝病毒的机制截然不同，“就像拿猎枪打一头大象和一只兔子的差别，靶点和目标性差很多，兔子藏在地下，地下还有三个窟窿，难度特别大。”

李文辉介绍，目前治疗乙肝的核苷类药物，主要用于抑制病毒复制，但乙肝病毒藏在细胞核内，很难根治，即便用最好的核苷类药物，肝脏内仍然存在病毒的往复感染，此过程绵延不断支持活跃cccDNA池的持续存在，“这是目前很关键的治疗短板，需要被补上。”另一类干扰素可以使一部分人临床治愈，但大部分反应和疗效不佳。

李文辉团队新研发的药物将堵上病毒感染的“大门”——也就是阻断病毒和NTCP的结合，同时调动人体免疫，再加上已有的药物，希望最终可以达到临床治愈乙肝的效果。

目前团队在研的HH-003药物，已进入了临床二期试验阶段，有多个试验在进行。其中，在已初步完成的临床试验中， HH-003显示了良好疗效，对乙肝合并丁肝治疗效果尤其突出。而类似机制的HH-006采取皮下注射，已开始国外临床试验。

李文辉表示，他们近年来在单细胞水平探索病毒感染的机制，试图了解清楚每一个关键步骤过程是如何发生的：比如每个细胞中HBV的DNA模板分子cccDNA是如何建立的，它的基因表达调控是如何实现的，它的沉默是怎么达到的，在此过程中，病毒感染的内外部因素，是如何维系体系平衡的。这些研究可帮助在临床中更好地有针对性地组合药物，实现治疗目标。

“我喜欢追求知道事物的本质，比如在生命科学领域，微生物或病毒感染人体的过程中，在分子层面真正的机制是怎样的。”李文辉在研究中接触过许多病毒，无论是HIV、SARS还是HBV病毒，他相信在最根本的层面上，病毒感染和致病机制是共通的，而他所要做的正是发现归纳这些本质的规律，借此指导疾病的防治。

值得一提的是，美国国立卫生研究院（NIH）于2019年制定了指导意见，将乙肝治愈作为其重要战略目标，其中特别提到了2012年李文辉实验室发现NTCP的工作，这些基础科学的突破，燃起人们治愈乙肝的信心。

十五年弹指一挥间。李文辉回顾回国后的经验时说道，创新需要杜绝“想赢怕输”的心态，“无论是走通这条路，还是发现此路不通，都是在实际的工作里头，最重要的是坚持实事求是。在对事实建立批判性分析的基础上，勇于出发探索边界。”

他不太喜欢论文“产出”这个概念，“发表论文是希望给别人看的，但真正你自己会知道，在领域里到底前进了没有，对科学问题的认识边界一步步向前推进才是有意义的。”

“我们可能还需要更好的科学，或者更深层的科学，不光是针对某一个疾病，或者某一个领域，而是对于整个生命科学和健康领域带来颠覆性变化或者极其深远影响的发现。”谈及对未来科学大奖的期待，李文辉举了DNA双螺旋和青霉素的发现等例子，“像这样的发现，希望在我们中国同行里能够产生。”