Life Med | 揭示干预非酒精性肝炎新机制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球慢性肝病的最主要病因，但临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新药研发和临床试验的实施依然面临巨大挑战（Sheka et al., 2020）。尽管在过去的十余年里，关于NASH发病机制的研究已取得大量进展，胰岛素增敏剂（如：吡格列酮）、肠促胰素类药物（如：利拉鲁肽）、他汀类药物（如：普伐他汀）在模式生物中对预防或缓解NASH进展显示有益，但很多被寄予厚望的药物在II期/III期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。因此，目前仍没有获得批准的NASH治疗方法。

近日，暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇课题组、浙江大学医学院附属第一医院虞朝辉课题组与杭州师范大学朱栩栋课题组合作在Life Medicine杂志在线发表了题为Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α maintains NAD+ bioavailability protecting against steatohepatitis的研究论文，揭示了靶向SIRT2-PGC-1α-NAD+轴在NASH防治中的潜在作用。

研究人员首先通过公共数据库筛查，发现NASH 患者肝脏中线粒体生物合成与功能调节关键因子PGC-1α表达水平显著降低，提示提升PGC-1α表达可能是干预NASH进展的潜在途径之一。利用肝脏特异的PGC-1α过表达小鼠模型（LivPGC-1α），研究人员证实提升PGC-1α表达可减轻饮食诱导NASH模型小鼠的肝损伤程度。

进一步研究发现NASH患者和NASH小鼠模型肝脏中SIRT2水平与PGC-1α表达显著相关。PGC-1α可与SIRT2互作，调节PGC-1α蛋白乙酰化水平和线粒体功能。Sirt2敲除小鼠在NASH饮食模型下肝脏损伤程度增加，加速了NASH进展。

有意思的是，此前Trans等人研究发现PGC-1α参与了NAD+的从头合成（Trans et al., 2016），本研究中亦发现NASH小鼠肝脏NAD+水平与SIRT活性显著下调，而LivPGC-1α提升了NASH小鼠肝脏的NAD+水平和SIRT活性。为了进一步验证能否通过NAD+的补充来挽救NASH表型这一潜在临床干预途径，研究人员利用NAD+合成前体物质β-NMN对NASH小鼠进行为期3个月的干预。结果提示β-NMN处理可显著减轻NASH 损伤。综上，本研究为防治NASH提供了一条全新思路，为今后靶向SIRT2-PGC-1α-NAD+通路设计干预药物提供了重要实验依据。

暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇研究员、浙江大学医学院附属第一医院虞朝辉教授和杭州师范大学朱栩栋教授为该论文共同通讯作者，暨南大学附属第一医院博士后沈薇艳博士、浙江大学医学院附属第一医院万星勇博士为该论文共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金委、中国博士后基金等项目的支持。

参考文献

Sheka AC, Adeyi O, Thompson J, et al. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020;323(12):1175–1183. doi:10.1001/jama.2020.2298.

Trans MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et al. PGC1α drives NAD biosynthesis linking oxidative metabolism to renal protection. Nature. 2016; 531(7595):528-32. doi: 10.1038/nature17184.

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac031