Nature子刊：通过衰老调节脂肪肝的新靶点

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作者：TMZHI

导读：细胞衰老是指细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程，细胞的生命历程都要经过未分化、分化、生长、成熟、衰老和死亡几个阶段。YAP是Hippo通路的下游效应因子，作为转录辅助激活因子，在维持人成体干细胞年轻态中发挥着关键作用，可能具有“去衰老”的作用。

8月22日，哥德堡大学研究人员于《Nature metabolism》发表了一项研究“BMP4 and Gremlin 1 regulate hepatic cell senescence during clinical progression of NAFLD/NASH”，这项研究发现BMP4 和 Gremlin 1 在非酒精性脂肪性肝病临床进展过程中调节肝细胞衰老，可作为脂肪肝的关键靶点。

Doi: 10.1038/s42255-022-00620-x.

研究背景

01

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为最常见的慢性肝病之一，在全球范围内的患病率不断增加，但对其病理生理学的认识仍存在很多不足。

细胞衰老是一种持续的细胞周期停滞状态，与NAFLD的疾病进展有关，但衰老是否是这种疾病的标志物或潜在介质仍不确定，且NAFLD中参与调节肝细胞衰老的关键因素在很大程度上是未知的。骨形态发生蛋白 (BMP) 在肝脏疾病中起到广泛作用，然而，BMP4 在NAFLD和衰老中的潜在作用尚不清楚。

研究过程

02

衰老与NAFLD进展密切相关

研究人员首先确定了衰老的关键标志物是否与NAFLD相关，研究人员通过检测肝脏活检标本中衰老标志物的基因表达发现所有衰老标志物在NAFLD中显着增加，肝脏脂肪量（%）随肝脏疾病的严重程度而增加，并与肝脏衰老标志物密切相关（图1）。此外，肝脏衰老标志物与炎症和肝纤维化有关，且与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理严重程度密切相关。

图1. 肝脏衰老标志物水平升高与肝脏脂肪沉积有关

在NAFLD/NASH患者肝脏中高表达

为确定BMP4及GREM1在NAFLD中的具体作用，研究人员比较了健康体型较瘦的个体及NAFLD个体，发现NAFLD中肝脏BMP4和GREM1表达上升，且在NASH 中进一步升高。此外，BMP4可对抗阿霉素诱导的衰老，而GREM1则增强阿霉素的作用，BMP4发挥抗衰老作用依赖于p16 和 p53下调及Hippo通路激活（图2）。

图2. BMP4可对抗阿霉素诱导的衰老

机器学习确定NAFLD/NASH的最佳预测因子

基于BMP4及GREM1的重要作用，研究人员通过机器学习的方法对NAFLD/NASH 和 GREM1/BMP4相关的标志物进行了分析。结果表明：衰老标志物（p21， p16）、内脏脂肪组织和GREM1 可作为NAFLD/NASH疾病预测的普适性预测因子（图3）。

图3. 机器学习确定NAFLD/NASH的最佳预测因子

研究意义

03

以目前对 NAFLD/NASH的认识来看，衰老在这种疾病的进展中发挥重要作用。这项研究进一步确定了衰老在NAFLD/NASH中的重要作用，并基于此发现可调节这种疾病进展的关键靶点，并构建出对应预测模型，为NAFLD/NASH的转化治疗提供了新的策略。

参考资料：

Baboota RK, Rawshani A, Bonnet L, et al. BMP4 and Gremlin 1 regulate hepatic cell senescence during clinical progression of NAFLD/NASH. Nat Metab. 2022 Aug 22. doi: 10.1038/s42255-022-00620-x.

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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