国产创新药出海遇难点：临床数据不充分，对外授权会成主流？

今年以来，以PD-1肿瘤药为代表的国产创新药出海之路走得磕磕绊绊。

2022年2月，信达生物（1801.HK）信迪利单抗闯关美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）失败；5月，FDA 要求君实生物（1877.HK，688180.SH）就特瑞普利单抗进行一项质控流程变更；7月，百济神州（BGNE.US，06160.HK，688235.SH）的合作方诺华在2022年二季报中提到，在获得FDA反馈后，公司没有提交替雷利珠单抗单药的非小细胞肺癌美国上市申请。

不只是PD-1类药品，今年5月，和黄医药宣布FDA未批准其用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的索凡替尼的上市申请；更早之前的2021年12月，万春医药治疗化疗引起中性粒细胞减少症的普那布林的上市申请被FDA驳回。

来源：西南证券研报

过去，中国医药市场主要是引入国外进口药，随着中国创新药产业的快速发展，越来越多的中国创新药通过对外授权（License out）、自主出海等方式走向国际市场，打破过去“只进不出”的局面，而今年以来的波折让人们对国产创新出海的前景产生怀疑。

不过，业内普遍认为，一时的曲折无法改变出海的大趋势。对于各家本土创新药企而言，需要思考的是，从中汲取怎样的经验和教训，未来如何更好推动国产创新药出海。

国产创新药企为何执着出海？ 

“如果在20年前说，中国的创新药出海，要去美国，根本不可能。”在信达生物闯关ODAC失败后，一位国内药企高管在某沟通会上发出了这样的感慨。

在这位高管看来，国产创新药出海需要具备一定的财力、能力和条件。从中国医药行业的大环境来说，2015年国内药政改革、2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）、海外人才回流等综合因素，才让国内药企具备谈论和探索出海的外部条件。

实际上，对于致力于创新药研发的新兴本土药企而言，国际化和出海并非临时起意，而是成立之初就考虑到的发展思路。

也是在上述沟通会上，上海某创新药企负责人表示，从新药研发和医学角度来看，投入那么多，肯定不仅仅是为了中国的患者，如果一款好产品能让全球患者都获益，没有理由不推出去。

创新药出海的必然中也夹杂着无奈，业内普遍认为还有一个更现实的理由。

以PD-1肿瘤药为例，通过多轮医保谈判，来自君实生物、信达生物、百济神州、恒瑞医药的四大国产PD-1均已进入医保，价格也大大下降，有产品经过报销，年治疗费用降至万元以下。另一方面，更多PD-1类产品也相继获批：7月22日，乐普生物的普特利单抗获批，成为国内第10款PD-1单抗。

来源：安信证券研报

因此，去开辟新市场成为一个选择。西南证券在7月底的一份研报中指出，创新药出海蓄势待发，广阔天地大有作为。

君实生物CEO李宁在接受澎湃新闻记者采访时表示，创新药企的生存空间实际以国际化为主。近年来，国内创新药企的在研发管线逐渐由Fast-Follow、Me-Too向First-in-Class转型，具备了国际化的竞争力，也拥有致力于解决全球患者临床需求的产品，出海就成了必然。

百济神州是本土创新药出海的先行者，早在2019年，其BTK抑制剂泽布替尼就在美国获批，实现中国创新药出海“零的突破”。百济神州相关负责人向澎湃新闻记者表示，创新药企的未来在于全球化战略的布局与实施，这也是实现发展壮大、跻身世界医药巨头之列的必经之路。新药研发需要大量的资金投入，周期长，走出去参与全球市场的竞争，不仅能够更好地满足患者的临床需求，也能够带来更广阔的市场空间，促进企业的可持续研发。同时，随着创新药企走出去、获得全球市场的青睐和认可，也有助于提升创新生物药产业的国际影响力。

“药茅”恒瑞医药（600276.SH）在出海方面也在不断发力。今年6月，海曲泊帕乙醇胺片用于恶性肿瘤化疗所致血小板减少症适应证获FDA授予的孤儿药资格认定，其在美国临床试验及上市注册的进度将加速推进。对于出海的价值，恒瑞医药方面向澎湃新闻记者强调，中国企业只有研发出国际认可的创新药，才能对跨国公司形成有效竞争。另外，对于企业自身发展来说，随着创新靶点前移，创新成果也需更具有国际竞争性，才能形成创新价值的最大化。 

创新药出海难点在哪儿？ 

出海的必然和决心并不意味着每一步都顺畅。

有的出海之路卡在客观的外在原因。2021年3月，君实生物就宣布向FDA滚动提交特瑞普利单抗治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得滚动审评，这也是首个向FDA提交上市申请的国产PD-1，但新冠疫情相关的旅行限制阻碍了FDA前来完成必要的现场核查工作。今年7月，君实生物宣布重新提交PD-1的上市申请并获受理。

类似遭遇的还有百济神州。7月，该公司公告称，FDA因新冠疫情相关的旅行限制，无法如期完成所需的现场核查工作，因此将延长PD-1针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌患者的二线治疗的新药上市许可申请（BLA）的目标审评完成时间。澎湃新闻记者了解到，目前该项BLA仍在审评进程中，FDA正在持续关注相关公共卫生状况和旅行限制，尚未提供更新的预期决议日期。

出海更大的难点是药物本身。

来源：信达生物公告

FDA在给信达生物和礼来的完整回复函中明确，需要为信迪利单抗补充额外的临床研究数据，并建议直接与申报适应证的标准疗法进行对比，开展多区域的非劣效性临床试验，且要以总生存期为终点；和黄医药被要求纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验来支持索凡替尼在美国的获批；万春医药的普那布林则需要进行额外的对照试验提供支持其适应证的实质性证据。

接连失利是打击，也为中国药企出海提供了参考经验。

李宁指出，本土创新药出海有两点很关键，第一点是“新”，产品或者治疗方案有特色，是真正的新，能够满足未被满足的临床需求。这样的创新药不论是去到哪个国家，都会受到欢迎；第二点是“早”，从产品立项的第一天就开始为出海做准备，贯穿临床前、临床、CMC（化学成分生产和控制）、生产等等，其中有很多事项都属于“开弓没有回头箭”，很难再弥补。

恒瑞医药方面认为，好的产品和团队是硬实力，如何克服文化上、管理上的差异和打开海外成熟市场是软实力。创新药出海的探索过程对中国的所有企业都是一个学习，虽然暂时遇到一些困难，而长期来看，创新药出海，这是国内医药企业发展到一定程度后的必然趋势。

对于未来国产创新药出海的前景，百济神州相关负责人则表示，今年以来，外部环境的确充满着不确定性。必须正视的是，我国创新药发展历程短，同传统创新药大国之间仍存在差距。但是从长远来看，对创新药产业的发展依旧抱有充足的信心。

对外授权出海将成为主流？

创新药出海背后也有方式和方法的问题。

西南证券研报指出，出海可分为自主出海和对外授权（License out），前者是中国药企凭借自身的团队在海外国家和地区开展临床试验，申报上市，获批后展开销售；后者是中国药企将自身产品的海外权益或全球权益许可给以欧美跨国药企为代表的制药企业，获得首付款和里程碑费用。海外药企接过接力棒后，负责海外市场的临床开发、申报上市、生产及销售工作。

对于两种方式的选择，不同药企在现实中有一定的倾向。以上海的复宏汉霖（2696.HK）为例，截至目前，已经携手Accord、Abbott、Organon、Eurofarma、Getz等国际商业合作伙伴达成16项海外授权交易。2022年上半年，已完成4项License out交易。

来源：西南证券研报

今年7月，多款ADC肿瘤药也通过License out出海。7月28日，石药集团宣布将Claudin18.2 ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation Oncology，石药巨石生物将收取2700万美元的首付款，并有权收取最多1.48亿美元的潜在开发及监管里程碑付款和最多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款，以及最高双位数比例的销售分成；7月26日，科伦药业也宣布与默沙东达成治疗实体瘤的ADC药物的研发合作及许可协议，涉及总金额超9亿美元。

上述研报指出，自主出海道阻且长，核心在于解决“未满足的临床需求”，而License out渐入佳境，在未来一段时间内将是出海的主流模式。对于License out的好处，复宏汉霖总裁朱俊表示，对外授权为公司带来更多现金流，也将进一步帮助公司提高创新研发实力，在向Biopharma进化的道路上行稳致远。

不过，选择何种出海方式并无好坏之分，更多要结合企业自身的情况。

李宁在采访中指出，两种模式的选择主要取决于企业自身的定位和发展阶段。由于法规、文化、对市场的熟悉程度等方面的限制因素，不管是国内的大企业还是小企业，在走出去时都可能出现“水土不服”的现象。通过License-out找到合适的合作伙伴，依托其在当地的临床研发和商业化优势，将显著提升项目的研发推进速度和效率，扩大药物可及的覆盖区域。当企业进入临床和商业化阶段的出海产品不断增加，并且同步也在扩充海外研发和商业化团队，将更加具备自主出海的条件。

百济神州进一步表示，对于想要走向国际的公司而言，自身有否出海的实力和充分的经验，是一个重要的因素。在具体的策略和路径选择上，也需要根据具体的产品或目标市场的情况进行评估。总体来讲，无论是自主能力建设还是选择外部合作，创新药企“出海”需要充分考虑公司自身的资源禀赋，是否具备差异化的产品，是否在当地市场建立相关能力，资源投入上是否满足要求等。

新兴市场和主流市场如何选？

值得关注的是，目前出海失利的情况主要发生在美国市场，同时可以看到部分国产创新药在东南亚、中东等新兴市场获得商业化进展，如百济神州的核心自研产品泽布替尼的商业化足迹现已覆盖全球超过50个市场，其中也包括了中东、非洲等多个新兴市场和地区。

对于新兴市场的布局，百济神州相关负责人向澎湃新闻记者表示，对于创新药企的全球化布局而言，除了成熟的欧美市场，新兴市场国家也是重要方向之一。世界上有几十亿人口来自发展中国家，这些发展中国家具有广大的未被满足的临床需求，但很长时间以来，这些国家的许多患者负担不起价格高昂的进口创新药，所以这恰恰是我们的创新药企能够给这些国家和人民带来福祉的一大着力点。

“生物药成熟市场和新兴市场同样是公司十分重视的市场。”复宏汉霖总裁朱俊向澎湃新闻记者介绍，出海的先决条件是产品质量，尤其是临床数据的质量，比如不同人种的数据，不仅能够满足各国监管机构的申报要求，同时在疗效上也能满足全球患者的用药需求。就复宏汉霖产品出海经验而言，原则上，欧美等主流法规市场的获批有利于产品在其他市场的上市。大部分新兴市场国家都认可欧美临床试验的数据，中国数据+欧美数据也认可，但只有中国临床数据的话要根据实际申请情况来进一步商议和评估。

李宁指出，大多数非ICH国家的药物监管体系不是非常完善，这些地区的注册主要会依赖于ICH国家的获批，注册过程不是技术审评而是行政审批，在获得了FDA或欧盟批准以后，一般来说不再有技术审评的障碍。因此，君实生物的管线药物如在中、美都获得批准，无特殊情况，基本可跨过大部分其他国家的进入门槛，迅速推进产品在全球的商业化。

“监管标准其实是一贯的，我们将始终遵循国际标准推进公司管线产品关键注册临床研究的设计和执行。”李宁强调。