抑癌基因“叛变”？也说p53基因的突变

·正常p53基因的作用，就是告诉细胞们：到点的，该走就要走了，“老而不死是为贼”。而在细胞癌变过程中，p53基因突变，大家可以把“突变”理解为“黑化”，这种告知细胞“该走就要走”的过程出了问题。

p53是重要的肿瘤抑制基因。

近日，一篇发表在国际杂志《癌症研究》（Cancer Research）上题为“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究观察到，患有慢性肝脏疾病（CLD，chronic liver disease）的患者的肝脏细胞中p53的持续激活，实际上会促进肝癌的发生。

p53是重要的肿瘤抑制基因，人类50%以上的肿瘤组织中均发现了该基因的突变。一个原本抑癌的基因，摇身一变为促癌的基因，这就要从p53基因本身的突变说起。

大家可能经常会在各种媒体上看到抑癌基因这个词，从字面上理解联想，抑癌基因就是拥有抑制癌细胞功能的基因，如果能够让它们发挥功效，则癌症就可能被治愈。的确，科研界与临床医生们都在这个方向上进行着不懈的努力，但是目前的现状是，大部分人依旧会谈癌色变。今天不妨就从抑癌基因中的明星分子——p53入手，为大家简单解说一下抑癌基因的作用特点及研究现状。

p53基因在正常情况下可以促进细胞凋亡，而p53基因突变后，由于其空间构象发生改变，促进凋亡作用消失，而突变的p53基因由抑癌基因转变为癌基因。

肿瘤的发生是多种基因参与的复杂过程，并非单一基因导致，p53基因发挥抑癌作用也并非单基因作用，有关机制还需要进一步研究明确。

p53是重要的肿瘤抑制基因，自从该基因在1979年被首次发现以来，有关其研究的专业论文已经达到几万篇。据统计，在人类50%以上的肿瘤组织中均检测出突变型p53基因表达，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。

正常表达的p53基因，其蛋白质产物p53蛋白可以促进细胞凋亡。所谓凋亡，说的直白点就是正常的细胞死亡迭代过程，我们的身体每天都能产生大量的新的细胞，同时也会有大量的老化细胞进入凋亡流程，正常p53基因的作用，就是告诉细胞们：到点的，该走就要走了，“老而不死是为贼”。而在细胞癌变过程中，p53基因突变，大家可以把“突变”理解为“黑化”，这种告知细胞“该走就要走”的过程出了问题，很可能就变成了“还想向天再借五百年”，所以癌细胞们就拥有了想活多久就活多久的能力。

回到我们开头就提到的问题，是不是让抑癌基因发挥作用，就可以抑制肿瘤的发生，从而起到治疗肿瘤的作用呢？理论上来说，是可行的，然而这只是理论。为什么感觉有点悲观呢？因为以上的论述，只是把p53基因作为引起肿瘤发生的单因素来进行科普讲解的，然而肿瘤的发生牵扯多种基因作用，机制非常复杂。举例说来，p53基因突变就不是个简单的流程，突变到什么程度会引发肿瘤？哪些因素引发p53突变？这些因素是如何作用的？有没有其他抑癌基因共同参与？机制如何？……肿瘤的发生是一个复杂的网络化过程，其中许多机理都还没有完全研究清楚，所以这也是即便我们知道p53基因拥有强大的抑癌作用，也不能完全攻克肿瘤的重要原因。

最后的最后，大家不要觉得这是个令人沮丧的现实，我们的科研工作者和医生们恰恰是在这方面走在了国际前列，首个针对p53基因治疗的重组人p53腺病毒注射液，商品名“今又生”就于1998年诞生于我国深圳，报道显示其已完成了II期临床试验，有一定临床效果。但由于一些研究以外的原因，这款药现已停产，目前针对p53， 临床没有在使用的靶向药物。正如前面所说，肿瘤的发生绝不是单一基因作用。总之，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。

（作者郑雨薇，系复旦大学附属肿瘤医院病理科医生）