【前沿科普】生物检测新“慧眼”——太赫兹成像

原创 BSC 中国生物物理学会

作者 | 王化斌 杨忠波 陈利刚

✦

在电磁波谱的红外和微波之间有一种频率介于0.1 THz 至10 THz (1 THz= 1×10⊃1;⊃2; Hz)的电磁波，称之为太赫兹波(THz，图1)，其波长为30 μm至3 mm，是一种肉眼不可见的光波。

随着现代科技的快速发展，太赫兹波逐渐进入了人们的视野和生活，如6G通讯就用到了太赫兹波。有趣的是，很多领域都会用到太赫兹波，特别是生物医学领域。生物分子和水分子在太赫兹波段有特征吸收，利用太赫兹波技术可以对生物样品进行成像检测[1-2]。与常见的生物荧光成像技术不同，在太赫兹生物成像技术中，无需对样品进行标记（如引入染料分子或荧光基团）和预处理（如包埋或脱水），并且太赫兹光子对生物样品几乎不造成损伤[3-5]。由于具有无标记、无损和安全等优点，太赫兹生物成像越来越多地受到科学家们的青睐，成为了一种新的“慧眼”，有望为精准医疗带来新的技术革命。下面，我们从空间分辨率的角度来了解一下三种不同的太赫兹生物成像技术。

✦

✦

图1. 太赫兹波在电磁波谱中的位置示意图。

亚毫米分辨太赫兹生物成像技术

将从发射器（Emitter）发出的太赫兹光束聚焦到样品表面，而后利用探测器（Detector）接收透过样品或从样品表面反射的太赫兹光则可实现对样品的太赫兹成像（图2）。这种太赫兹成像技术属于传统的远场探测技术，由于受光学衍射极限的限制，空间分辨率一般在亚毫米级，因而主要用于生物组织检测。采用该技术，可以方便地对病变生物组织进行成像检测，如黑色素瘤组织检测（图3）。

图2. 亚毫米分辨太赫兹成像技术示意图。

图3. 生物组织太赫兹成像检测[6]。小鼠皮肤黑色素瘤组织光学图像（左）和不同频率下的太赫兹图像。绿色圈所示为黑色素瘤，其它为正常组织。

微米分辨太赫兹生物成像技术

人们很快发现传统太赫兹成像技术在分辨率方面的不足，因而发展出了一种新的高分辨太赫兹成像技术[7]。这种技术主要是通过采用一个微型的光电导天线探测器在距离样品表面数个微米的范围内对透过样品的太赫兹波进行探测。由于探测器离样品的距离小于太赫兹波的半波长，所以该探测属于近场光学技术，可以克服光学衍射极限的限制，实现微米级分辨探测（图4）。应用该技术，研究人员对细胞脱水过程进行了成像监测（图5）,可以清晰地观察到细胞在脱水过程中的体积收缩以及内部物质浓缩变化（箭头所示）。

图4. 微米分辨太赫兹成像示意图。

图5. 细胞在脱水过程中的太赫兹图像[7]。

纳米分辨太赫兹生物成像技术

虽然微米分辨太赫兹成像技术可以从细胞水平开展生物检测，但是无法开展更高空间分辨要求的成像研究。如对生物分子成像，就需要纳米级分辨的太赫兹成像技术。为解决这个问题，科学家们将太赫兹技术与扫描纳米探针成像技术结合，发明了具有纳米分辨的太赫兹成像技术。在该技术中，将太赫兹光束照射在金属（化）的纳米探针末端，将太赫兹光束聚焦至纳米尺度，从而实现纳米级空间分辨的目的。在此基础上，通过对探测到的反射的太赫兹光进行分析，最终可实现对样品的纳米分辨太赫兹成像（图6）。利用此技术，研究人员成功地实现了单个蛋白分子的太赫兹成像检测，并获得其太赫兹光谱信息（图7）。

图6. 纳米分辨太赫兹成像示意图。

图7. 铁蛋白分子的近场太赫兹检测[8]。（a）原子力显微镜形貌图像；（b）太赫兹图像；（c）高度剖面图 （沿图（a）中蓝线）；（d）铁蛋白分子和石墨烯基底的太赫兹频域信号。

展望与前景

太赫兹生物成像技术是一种新兴前沿交叉技术，利用太赫兹成像技术可以在组织、细胞和生物大分子三种不同层次开展检测研究，因而有望在生物医学领域发挥重要作用。我们需要注意的是，太赫兹生物成像技术的发展和应用在很大程度上需依赖于太赫兹源、太赫兹探测器以及数据分析等技术的发展，因而这种“慧眼”的作用及功能的充分发挥需要多学科领域共同努力。

参考文献

[1] Yang X, Zhao X, Yang K, et al. Biomedical applications of terahertz spectroscopy and imaging. Trends in Biotechnology 2016, 34(10): 810-824.

[2] Mittleman DM. Twenty years of terahertz imaging invited. Optics Express 2018, 26(8): 9417-9431.

[3] Zhang XC, Shkurinov A, Zhang Y. Extreme terahertz science. Nature Photonics 2017, 11(1): 16-18.

[4] Weissleder R, Pittet MJ. Imaging in the era of molecular oncology. Nature 2008, 452(7187): 580-589.

[5] de Jong M, Essers J, van Weerden WM. Imaging preclinical tumour models: improving translational power. Nature Reviews Cancer 2014, 14(7): 481-493.

[6] Li DD, Yang ZB, Fu AL, et al. Detecting melanoma with a terahertz spectroscopy imaging technique. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 2020, 234: 118229.

[7] Li ZX, Yan SH, Zang ZZ, et al. Single cell imaging with near‐field terahertz scanning microscopy. Cell Proliferation 2020, 53(4): e12788.

[8] Yang ZB, Tang DY, Hu J, et al. Near-field nanoscopic terahertz imaging of single proteins. Small 2021, 17(3): 2005814.

作者简介

王化斌，中国科学科院重庆绿色智能技术研究院研究员，中国生物物理学会太赫兹生物物理分会委员。主要研究方向：太赫兹光谱与成像系统研制及应用。

输12

杨忠波，中国科学科院重庆绿色智能技术研究院助理研究员，中国生物物理学会太赫兹生物物理分会会员。主要研究方向：太赫兹超分辨生物成像检测研究。

输12

陈利刚，中国科学科院重庆绿色智能技术研究院助理研究员，中国生物物理学会太赫兹生物物理分会会员。主要研究方向：太赫兹超分辨生物成像检测研究。

输12

原标题：《【前沿科普】生物检测新“慧眼”——太赫兹成像》

阅读原文