独家连线脑智卓越中心刘志勇 | 要做就做最重要的 也是最难的问题

2022年8月9日，《National Science Review》期刊在线发表了题为《内毛细胞发育和转分化依赖Tbx2》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所，以下简称“脑智卓越中心”）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心刘志勇研究组完成。

近日，上海科技独家专访脑智卓越中心听觉系统发育再生研究组组长刘志勇，听他讲述这一研究背后的故事。

此次科研成果代表性图片

要做就做最重要的

也是最难的问题

如何找到决定内毛细胞命运的基因

耳蜗内有外毛细胞与内毛细胞

前者是声音放大器

后者将声音信息传递至听觉螺旋神经节

（也叫听神经）

因此一旦内毛细胞受损

人就会彻底失去听觉

那是否有可能让内毛细胞再生

让失去听力的患者

重新感受到美妙的音符？

2006年，刘志勇在美国读研究生时，就开始了听觉系统再生领域的研究。当时，他在美国St.Jude儿童研究医院进行科研工作，在这一过程中，他接触到了许多因抗肿瘤药物顺铂而失去听力的孩子。 

“常用抗肿瘤药物顺铂存在耳毒性，一些孩子的肿瘤治好了，但却再也听不到声音了。”

听觉再生，相较于其他方面的再生研究来说相对落后。“我当时有一个非常幼稚的想法，我觉得越落后的领域，我越有更大的施展空间，可以发现更多的新东西。”于是，他进入了该医院的听觉研究实验室（师从Dr.Jian Zuo,左坚教授）进行研究工作。

2016年8月，刘志勇回国，担任中国科学院脑智卓越中心听觉系统发育再生研究组组长。7年前应聘脑智卓越中心研究员岗位的时候，脑智卓越中心学术主任蒲慕明院士对刘志勇说：“要做听觉系统发育和再生的研究，就要敢于去做最重要、最难的问题。”

刘志勇将成功的办法总结为：敢为人先，脚踏实地努力工作，开拓视野、尽量尝试不同的新方法。自己领域内没有解决的问题，就去看看别的领域有没有相似的、已解决的问题。而有些仍然难以解决的问题，只能努力工作，例如，在毛细胞转录组的实验中，需要300个成年毛细胞，但高通量获取成年毛细胞是领域内一大难点，多数时间每天只能手工获取5-6个细胞，有时甚至颗粒无收，“我们的博士后和研究生，光做这个实验，就做了很久。很多人都放弃了，但我们的团队坚持了下来。”

IHC缺失Tbx2后转变为iOHC

刘志勇透露，毛细胞转录组分析找到Tbx2基因，是在2017年，而从20多个候选基因中确定Tbx2是目前内毛细胞发育的最为关键的基因，又花了两年多。因此，这一研究成果直到5年后才正式发表。

该研究揭示了转录因子Tbx2在耳蜗幼年和成年内毛细胞 (inner hair cell, IHC)命运决定和转分化中发挥重要功能；同时研究人员利用Tbx2与Atoh1共同异位表达，成功地将幼年小鼠耳蜗支持细胞转分化为表达功能蛋白vGlut3的内毛细胞 （或类IHC），为感音性耳聋的临床治疗提供了新的理论基础。

Tbx2和Atoh1转分化耳蜗支持细胞为vGlut3+的IHC

研究领域的重要性

让论文很快被接受

因为这个研究对耳蜗内毛细胞的发育和再生领域太重要了，必须尽快让听觉领域的同行知道这个结果。

在科研的过程中

除了科研本身的艰辛

还要面临许多客观的、现实环境问题

一篇论文从写完，到正式发表，往往还要经历一年半载的周期。“这次投稿National Science Review,杂志社找到了领域内的专家，他们给予了我们很多宝贵的修改意见。从投稿到接收，花了大概三个月左右，已经是比较快的了。”刘志勇直言道。

2022年5月4日，美国科研团队同期发现Tbx2基因对于胚胎期和幼年期的小鼠耳蜗内毛细胞发育过程中的功能，并将成果发表于Nature上(DOI: 10.1038/s41586-022-04668-3)。

刘志勇说道，“即使Nature的文章已经发表，我们的文章仍然有50%以上的创新性。我们之间的研究内容其实差别很大，有的结论也不完全一样。尤其值得强调的是我们首次证明了Tbx2在重编程耳蜗支持细胞为内毛细胞这个过程中的重要功能。”因此，Nature的文章5月4日上线后，我们立即在5月5日把我们的文章提交到了预印版bioRxiv(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.05.490782v1) 

在听觉系统发育再生领域，中国起步较晚，研究人员较少，“2010年之前，中国在该领域的研究在国际上的影响力非常有限。”刘志勇说道。

刘志勇也高兴地表示，近3年来，国内许多大学、研究所和研究型医院的听觉领域的科学家，已经有能力、有决心去做创新性很大的研究，“虽然我们目前还是落后，但我可以很自信的说，中美之间在听觉领域研究的差距会变得越来越小。”

据他透露，下一步，他将尝试在成年且受损的小鼠耳蜗中进一步开展听觉系统再生方面的研究，使小鼠耳聋模型能与临床上耳聋的发生过程更为契合，期待早日推动听觉系统发育再生领域的基础研究成果在临床上的应用。

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作者：正沛、祝余