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CSA&TISC 2022丨打破卒中后免疫抑制领域无进展局面，施福东教授团队计划今年开展两项临床研…

2022-08-09 16:48

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

以下文章来源于长颈鹿智慧医学，作者长颈鹿智慧医学

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中国卒中学会第八届学术年会暨天坛国际脑血管病会议（CSA&TISC 2022）于8月5—7日采用线下+线上的会议形式隆重召开。在8月5日的「卒中二级预防Ⅰ—残余风险」论坛上，首都医科大学附属北京天坛医院施福东教授做了题为“卒中后感染”的主题报告。

卒中后免疫抑制是卒中后感染的重要病理生理基础

卒中相关性肺炎（Stroke associated pneumonia，SAP）是卒中后致死的重要危险因素之一，并且增加了住院时间及医疗费用，给家庭和社会带来了沉重的负担。导致SAP的危险因素有很多，吞咽困难和卒中后免疫抑制是其中最重要的两种。

2003年，德国洪堡大学神经内科教授Andreas Meisel等人在《J Exp Med》上发表一项临床前研究指出，证据证明卒中后免疫抑制是肺炎等细菌感染的主要原因，并证实使用普萘洛尔阻断交感神经系统（Sympathetic nervous system，SNS）亢进可以逆转免疫抑制，增加干扰素γ（IFN-γ，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调控的作用）生成，并预防细菌性肺炎。

2015年，Lancet上连续发表PASS和STROKE-INF两项研究，证实预防性使用抗生素不能改善卒中预后，关于预防性抗生素治疗能否改善急性脑卒中患者长期预后的争议算是就此盖棺定论。

近年来，有越来越多的学者开始关注控制卒中后免疫抑制状态对卒中预后的影响。

临床前研究发现β受体阻滞剂或可逆转卒中后免疫抑制，从而预防SAP

2011年和2016年卡尔加里大学医学院免疫与传染病教授Connie Wong等人先后在《Science》和《Nature Med》上发表论文印证了卒中后SNS亢进导致iNKT细胞改变，是卒中后免疫抑制和卒中后肺炎发生的重要原因，使用普萘洛尔可以逆转iNKT细胞的上述转变并预防肺炎；同时发现SAP中肺部细菌主要来自肠道菌群，与卒中后SNS诱导肠道黏膜穿透性增加有关，使用普萘洛尔可以降低肠道粘膜穿透性，并降低肺部细菌负荷，改善预后。

这要从卒中急性期和亚急性期的免疫干预策略说起，在卒中发生的2—24小时（急性期）内，免疫细胞和因子会加重神经元的损伤，此时应当采取抑制免疫的措施保护神经元；而24小时后（亚急性期），神经元会调控淋巴细胞抑制机体的免疫系统，从而使机体无法抵御外界的感染，此时应增强免疫以对抗卒中后感染。相关研究也证实了这一点，下图研究案例中红色字体为施福东教授团队所做研究。

在解剖学上，神经系统和免疫系统之间的相互作用有非常明确的解剖学基础，下图为施福东教授课题组根据目前已有的证据所做的一个设想。免疫细胞和免疫器官是可以直接受神经系统支配的，所有的免疫细胞均有神经递质受体；此外，免疫细胞会归巢至中枢神经系统，尤其是在病理情况下，此时免疫细胞可能会引起中枢神经系统的损伤。

2017年，施福东教授团队在《Immunity》上发表了题为“Brain Ischemia Suppresses Immunity in the Periphery and Brain via Different Neurogenic Innervations”的研究，发现卒中后以脾为代表的次级免疫器官发生快速萎缩，这提示外周免疫功能明显抑制（2018年发表在《FASEB J》上的研究也证实了此点）；同时指出卒中后中枢与外周的NK细胞所接受的神经调节机制不同（中枢为RUNX3通路，外周为SOCS3通路），普萘洛尔+RU486可以通过特异性的阻断SOCS3通路逆转外周NK细胞的免疫抑制（预防SAP），并且不影响脑内的NK细胞。

卒中后免疫抑制相关临床研究裹足不前？施福东教授团队将于今年

启动两项临床试验

上述研究均为临床前研究，是在研究者构造的MCAO（middle cerebral artery occlusion）脑缺血小鼠模型上进行的。而在人体的相关临床研究甚少。施福东教授表示，其团队将在今年开展两项临床研究：POSITION和PRO-CHASE。前者旨在利用单细胞测序（10XGenomics单细胞测序和O-link蛋白组学）等高通量手段全面揭示卒中后肺部免疫异常的表型，及其逆转后的临床意义；后者旨在提供通过神经调控预防免疫抑制和卒中相关肺炎的Ⅰ级临床证据。

卒中脑损伤诱导SNS亢进导致儿茶酚胺（CAs）升高，进而使β2受体持续激活诱导外周淋巴细胞凋亡，是SAP发生的主要机制。而普萘洛尔应用于卒中后免疫抑制的逆转和SAP的预防已有充足的实验室证据支撑。据此，POSITION研究的设计基于以下两点：1)普萘洛尔可以抑制交感神经兴奋性，预防卒中后免疫抑制；2)通过保护免疫功能从而预防SAP的发生。在此基础上，PRO-CHASE研究提出假设：普萘洛尔通过阻断外周免疫细胞β2受体，可以逆转卒中后免疫抑制，提升淋巴细胞水平，降低脑出血后肺炎高风险人群（60—90岁，幕上脑出血≥20ml，NIHSS≥11或GCS≤12，合并吞咽障碍或意识障碍）发病7天内卒中相关性肺炎风险；计算样本量为927例。