基于神经免疫学的治疗进展

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中枢神经系统疾病的全球健康和经济负担持续上升。目前的治疗措施侧重于治标不治本，存在治疗方法和疗效上的局限性。然而，在过去的5年里，我们对神经炎症和神经免疫相互作用在中枢神经系统的神经病理学和神经保护中的作用有了极大的了解。更好地理解神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病等）和胶质母细胞瘤（GBM）的细胞和分子细节，以及阐明小分子候选药物和生物制剂的药理学，为中枢神经系统疾病的治疗提供了有前景的药理靶点和方法。为了突出这些成就，Trends in Pharmacological Sciences 8月特刊呼吁关注当前新出现的神经免疫细胞和分子药理靶点和治疗中枢神经系统疾病的方法，如神经退行性疾病和GBM。本期特刊讨论的新治法可能对未来的临床和转化神经免疫学研究产生重大影响。

Trends in Pharmacological Sciences 8月特刊：基于神经免疫学的治疗进展

靶向神经退行性疾病中的补体系统：挑战、风险和策略

在过去的十年中，越来越多的证据表明补体在神经炎症和神经退行性疾病（NDDs）中的发挥着重要的作用，揭示了补体是这些不同疾病的病理驱动因素。在同一时期，人们对开发补体调节药物的兴趣激增，首先是针对少数罕见的补体调节失调疾病，但最近也针对更多的常见疾病，即补体对疾病过程的影响。到目前为止，人们对抗补体药物在神经退行性疾病中的潜在作用关注甚少，目前的研究还没有发现可进入中枢神经系统（CNS）的药物，而中枢神经系统是大多数NDDs的先决条件。本期中，来自英国卡迪夫大学的Wioleta M. Zelek和B. Paul Morgan团队发表综述论文，总结了补体在神经退行性变中的相关证据，构建了抗补体药物测试的案例，并讨论了如何修改或重新设计药物来抑制神经退行性变中的补体。

康普他汀：临床靶向C3补体抑制的曙光

尽管越来越多的人认识到补体系统是导致各种临床疾病的主要因素，但治疗手段仍然匮乏。2007年抗C5抗体的引入提高了人们对补体靶向治疗的信心。然而，很明显，在多因子补体疾病中，抑制晚期效应子的产生可能是不够的。因此，在C3激活水平上进行上游干预被认为是有希望的。2021年，康普他汀（Compstatin）家族的C3抑制剂pegcetacoplan获得批准，这是对C3靶向治疗的关键验证。本期中，瑞士巴塞尔大学的Daniel Ricklin和宾夕法尼亚大学的John D. Lambris团队发表综述论文，描述了康普他汀家族从其学术起源到临床的演变，并强调了这一有前途的药物类别在补体疾病中的当前和潜在的未来应用。

生长因子Progranulin作为神经退行性疾病的治疗靶点

Procanulin（PGRN）由GRN基因编码，在哺乳动物大脑神经元和小胶质细胞的发育、生存、功能和维持中起着关键作用。它调节溶酶体生物发生、炎症、修复、应激反应和衰老。本期中，美国旧金山南部Alectory有限公司Arnon Rosenthal团队发表综述论文，文章描述了GRN功能缺失突变可导致神经元蜡质脂褐变或额颞叶痴呆-GRN（FTD-GRN），且与基因剂量有关。降低PGRN水平的突变会增加患阿尔茨海默病、帕金森病和边缘主导的年龄相关反激活反应DNA结合蛋白43脑病的风险，并加剧肌萎缩侧索硬化症（ALS）和FTD的进展，这是由C9orf72基因的六核苷酸重复扩增引起的。提高或恢复PGRN水平是一种有吸引力的治疗策略，并正在通过多种作用机制研究神经退行性疾病。

NLRP3和细胞焦亡抑制剂治疗炎症性疾病

NLRP3炎症小体的核苷酸结合富含亮氨酸重复和含吡啶结构域蛋白3（leuine -rich repeat and pyrin domain containing protein 3, NLRP3）已成为许多疾病的病理炎症的关键因素，是一个令人兴奋的药物靶点。本期中，穆尔西亚大学的Pablo Pelegrín，昆士兰大学的Kate Schroder和贝尔法斯特女王大学的Rebecca C. Coll团队发表综述论文，综述了药物样小分子抑制NLRP3的分子基础，这些小分子正在开发作为新的治疗方法。研究人员还总结了阻断细胞焦亡的策略，作为一种抑制慢性炎症的新方法。该领域最近的主要进展包括阐明小分子阻断NLRP3炎性小体组装的作用机制（MoAs）和Gasdermin D（GSDMD）诱导的细胞焦亡，还讨论了使用阻断NLRP3通路特定成分的药物进行临床试验的现状，包括它们在治疗多种疾病方面的潜在临床应用。

小胶质细胞药理学的现状与未来

小胶质细胞是脑常驻免疫细胞，能调节中枢神经系统的发育、活动和可塑性。与许多神经病理学有关，小胶质细胞出现为新的神经疗法提供强有力的策略。目前的治疗方法不再仅仅是减弱过度的小胶质细胞炎症和吞噬活性，而是通过大规模的基因研究和新兴的单细胞分析，旨在针对复杂的环境依赖的小胶质细胞异质性。尽管缺乏必要的选择性，但针对特定状态相关的小胶质细胞特性和功能（如炎症活动、吞噬、增殖、代谢或监测）的初始治疗目前仍处于前期甚至临床（I-IV期）研究中。本期中，维多利亚大学的Marie-Ève Tremblayl团队发表综述论文，提供了当前小胶质细胞治疗研究的最新进展，并讨论了该领域的未来。

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恶性胶质瘤中肿瘤-免疫共生关系的药理学靶点

胶质母细胞瘤（GBM）是成人原发性脑肿瘤中最常见和最致命的一种。尽管采用多模式治疗，GBM患者的中位生存期约为14-16个月。新出现的证据证实了GBM细胞和非癌性免疫细胞（如骨髓细胞和T细胞）之间的共生相互作用在调节肿瘤进展和治疗耐药性中的关键作用。靶向肿瘤-免疫共生的方法已成为治疗GBM的一种有希望的策略。本期中，西北大学的Peiwen Chen团队发表综述论文，回顾了GBM免疫共生的药理靶向的最新进展，并强调了这些策略在提高GBM免疫治疗有效性方面的作用。

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